拉米夫定聯合激素治療乙肝相關性膜性腎病的臨床觀察*

桂林醫學院附屬醫院(桂林541000) 覃 源 李康慧 冷 斌 李小紅 曾 凝 覃新芳 廉 溪

拉米夫定聯合激素治療乙肝相關性膜性腎病的臨床觀察*

桂林醫學院附屬醫院(桂林541000) 覃 源 李康慧 冷 斌 李小紅 曾 凝 覃新芳 廉 溪

目的：觀察拉米夫定聯合激素治療乙肝相關性膜性腎病的臨床療效。方法：48例乙肝相關性膜性腎病患者隨機分為兩組,對照組23例予拉米夫定100mg,1次/d,口服,連續12個月。治療組25例予拉米夫定(100mg,1次/d,口服,連續12月)治療7d后加醋酸潑尼松正規治療[1mg/(kg·d)],8周后規律減量。結果：治療12月后治療組24h尿蛋白定量1.28±1.06g/d 較對照組的1.91±1.13g 明顯減少(P<0.05)；血漿白蛋白為39.64±5.12g/L較對照組的34.2±4.81g/L明顯升(P<0.05)；HBV-DNA水平兩組無差異(P>0.05)。結論：拉米夫定聯合激素對治療乙肝相關性膜性腎病有較好療效。

乙型肝炎病毒感染和乙型肝炎病毒攜帶者是乙型肝炎病毒相關性腎炎(HBV-GN) 的易感因素,我國乙型肝炎病毒相關性腎炎發病率亦隨乙型肝炎的高發而居高不下,其腎臟病理類型上以膜性腎病(MGN) 最常見。而乙肝病毒相關性膜性腎病(HBV-MGN)在國內外都缺乏切實有效的治療方法,無統一的治療原則可循。2008年3月至2013年3月我們應用拉米夫定聯合激素治療乙肝病毒相關性膜性腎病取得一定療效,現報道如下。

對象與方法

1 對 象 經腎臟活檢確診為乙肝相關性膜性腎病(HBV-MGN)患者48例，男27例，女21例，平均年齡35.5±11.9歲。入選標準參照1989年北京“乙肝病毒相關性腎炎座談會”制定的三條標準：①血清HBV抗原陽性；②病理診斷腎小球腎炎，并除外狼瘡性腎炎等繼發性腎小球疾病；③免疫熒光提示HBV抗原陽性或找到HBV抗原[1]，并病理分型為膜性腎病的患者。排除標準：①其它繼發因素引起的大量蛋白尿，如系統性紅斑狼瘡，腫瘤及藥物等原因引起；②抗HAV、抗HCV和人類免疫缺陷病毒抗體(抗HIV)陽性者；③嚴重腎功能異常：血清肌酐大于正常上限2倍者；④血清谷丙轉氨酶在正常上限5倍以上或膽紅素升高者；⑤篩選前半年曾用過抗病毒藥、激素、免疫調節劑、細胞毒藥物；⑥妊娠、哺乳期及未能有效避孕者；⑦有嚴重器質性疾病及拉米夫定過敏者。48例患者簽署知情同意書后隨機分為兩組，治療組25例,男14例,女11例；年齡18～60歲,平均年齡35.1±11.2歲。對照組23例,男13例,女10例；年齡19～59歲,平均年齡35.9±11.8歲。經統計學分析,兩組在臨床表現、性別比、年齡等方面均有可比性。

2 方 法 對照組23例采用拉米夫定(葛蘭素史克制藥蘇州有限公司,批準文號：國藥準字H20030581),100 mg/d,同時給予雙嘧達莫、阿司匹林等一般治療，療程12月；治療組25例采用拉米夫定100 mg/d,治療7d后加醋酸潑尼松[1mg/(kg·d)],8周后規律減量 治療,其它治療同對照組。

3 觀察指標及療效標準 HBV-DNA定量；肝功能:谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、總膽紅素、直接膽紅素；腎功能：血尿素氮(BUN)、血肌酐(SCR)；血常規；尿常規、24h尿蛋白定量。臨床療效標準[2]：①完全緩解：臨床癥狀完全消失,尿常規提示尿蛋白轉陰，24h尿蛋白定量正常,血清白蛋白≥35g/L,肝功ALT,腎小球濾過率正常；②部分緩解：臨床癥狀緩解,24h尿蛋白定量較治療前下降≥50%,血清白蛋白≥30g/L,腎小球濾過率正常,肝功能ALT較治療前下降≥50%；③無效：臨床癥狀及實驗室檢查較治療前均無明顯改善。病毒學療效標準： ①完全應答：PCR 法測定血清HBV-DNA定量下降至測不出(<1000copy/ml)；②無應答：血清HBV-DNA定量下降<2個對數級；③部分應答：介于上述二者之間。

4 統計學方法 采用 SPSS17.0軟件,對HBV-DNA定量進行對數轉換,計量資料用均數±標準差表示,兩兩比較采用t檢驗；計數資料采用卡方檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 兩組臨床療效比較 見表1。治療組總緩解率76%,高于對照組的65%(P<0.05)。

表1 兩組治療后臨床療效比較

注：與對照組比較，▲P<0.05

2 兩組臨床生化指標比較 見表2。兩組在24h尿蛋白定量、血漿白蛋白、血肌酐,對比治療前后差異有統計學意義(P<0.05)，提示治療有效。而兩組患者谷丙轉氨酶(u/L) 治療前后比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療組24h尿蛋白定量1.28±1.06g/d 較對照組的1. 91±1.13g 明顯減少(P<0.05)；血漿白蛋白39.64±5.12g/L較對照組的34.2±4.81g/L明顯升(P<0.05)。

表2 兩組治療前后生化指標比較±s)

注：與治療前比較,*P<0.05；與對照組比較,▲P<0.05

3 病毒學療效比較 見表3。治療隨訪期間HBV-DNA比較，兩組差異無統計學意義(P>0.05)。

表3 兩組治療前后外周血HBV-DNA水平(Lg copy數)比較

注：與治療前比較,*P<0.05

4 副作用 治療組25例在12個月內出現5例次的呼吸道感染，對照組23例在12個月內出現3例次的呼吸道感染，以上8例次呼吸道感染經抗感染治療后均可痊愈。兩組中各有2例出現血糖升高，經控制飲食后血糖可降至正常。兩組均未發現嚴重用藥副作用。

討 論

拉米夫定是作用乙型肝炎病毒DNA聚合酶的胞嘧啶核苷類似物,通過細胞內磷酸化后競爭結合脫氧胞嘧啶核苷酸(dNTP)抑制乙型肝炎病毒DNA的逆轉錄和復制,是控制肝臟慢性炎癥及改善肝組織學病變的安全有效藥物[3]。應用類固醇激素可誘導蛋白尿緩解或減輕腎病的進展，其機制與改變免疫復合物在腎小球基底膜的形成有關。國內何光向認為類固醇激素可促進乙型肝炎病毒相關性腎炎緩解[4]。筆者認為鑒于類固醇激素控制大量蛋白尿的療效確切,可有效延緩腎病進展至腎功能衰竭的末期，故類固醇激素治療對患者是有利的,但治療期間應密切監測肝功能和乙肝病毒復制情況。本組資料表明,治療組和對照組的臨床生化指標對比治療前后差異有統計學意義(P<0.05)，總緩解率治療組高于對照組(P<0.05)，提示拉米夫定聯合激素治療更為有效。兩組的病毒學指標對比治療后有顯著性下降(P<0.05)，但兩組比較，差異無統計學意義(P>0.05),兩組均表現出較好的控制病毒復制作用,這與相關文獻報道結果一致[5]。治療組和對照組治療期間均未出現嚴重副作用，但治療組和對照組分別有1例患者于服用拉米夫定18個月和21個月時出現HBV-DNA升高,考慮為拉米夫定耐藥，改為阿德福韋酯口服后HBV-DNA水平可下降。

總之，激素聯合拉米夫定治療在抑制腎臟疾病的免疫反應、降低蛋白尿、保護腎功能的同時，亦可抑制乙型肝炎病毒復制，對治療乙肝相關性膜性腎病有較好療效。

[1] 中華內科雜志編委會.乙型肝炎病毒相關性腎炎座談會紀要[J].中華內科雜志,1990,29(9)：519.

[2] 中華內科雜志編委會.原發性腎小球疾病分型與治療及診斷標準專題座談會紀要[J].中華內科病雜志,1993,32：131-134.

[3] 袁 瑾，孫言平，何 旺.正清風痛寧聯合拉米夫定治療乙肝炎病毒相關性腎炎34例[J].陜西中醫，2014，35(9)：1176-1178.

[4] 何光向,鄭宋明.HBV相關性腎炎的診斷與治療[J].浙江中西醫結合雜志,2008,18(6)：358.

[5] Akuta N,Kumada H.In fluence of hepatitis B virus genoty peson the response to antiviral therapies[J].J Antimicrob Hemother,2010,55(2)：139-142.

(收稿：2014-10-10)

*廣西壯族自治區衛生廳自籌經費科研課題(Z2009047)

乙型肝炎 腎小球腎炎,膜性/藥物療法 拉米夫定/治療應用 潑尼松/治療應用

R692.3

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2015.06.052