血漿可溶性E選擇素和胰島素與冠狀動脈擴張的關系

陳 仲，彭喜意，唐振旺，歐陽慎予，譚小進

(1．南華大學附屬第一醫院心血管內科，湖南衡陽 421001;2．湖南省祁東縣人民醫院，湖南衡陽 421600)

冠狀動脈擴張為心外膜冠狀動脈的局限性或彌漫性擴張，至少超過臨近正常冠脈節段的1．5～2倍，若＞2．0倍的局限性擴張稱為冠狀動脈瘤［1-2]。冠脈擴張癥是一種在臨床中較為少見的冠脈病變的類型，其發病率約0．3% ～5．3%，其病變可以是局限性，也可以彌漫性，累及整個冠脈全長［3-4]。

冠狀動脈擴張易合并動脈粥樣硬化，兩者病理表現也相似，冠狀動脈擴張可能是一種變異型動脈粥樣硬化病變［5]。炎癥反應在冠狀動脈擴張的發生發展過程中發揮著重要作用，而在炎癥過程中，一些細胞因子起著非常重要的作用［6-7]。可溶性E-選擇素是黏附分子中選擇素家族的一員，是介導內皮細胞以及白細胞起始黏附的重要因子［8]。正常狀態下，血管內皮細胞不表達E-選擇素，僅在血管內皮受損后才表達。E-選擇素的功能就是減慢血中的白細胞，將其滾動到血管內皮細胞表面并使之緊密黏附，同時介導細胞滲出，這些作用是促進動脈粥樣硬化的發病進程。通常認為冠狀動脈擴張是冠狀動脈硬化的一種變異性病變。近年來研究顯示胰島素參與動脈粥樣硬化的形成是導致相關心血管疾病的原因之一［9]。在高糖存在起始狀態下，生理劑量胰島素(1．74 ×10－10mol·L－1)能保護內皮功能，但是隨著共同作用時間的延長，糖尿病患者血漿胰島素水平絕對或相對不足，至糖尿病的中晚期，糖尿病患者合并有冠心病時往往表現出低胰島素血癥。臨床上若積極補充胰島素可延緩冠狀動脈彌漫性狹窄病變的進程［10]。目前對胰島素和可溶性E－選擇素在冠狀動脈擴張的發生發展過程中所起的作用研究較少，對胰島素與可溶性E－選擇素在冠脈擴張病情變化方面有無相關性目前尚未見報道。本研究通過對冠心病患者血漿胰島素與可溶性E－選擇素水平的檢測初步探討兩者與冠脈擴張病情發展有無關系，和胰島素與血漿可溶性E－選擇素水平在冠脈擴張發展變化過程中有無相關性，將對臨床診療冠脈擴張癥有重要的指導意義。

1 資料與方法

1．1 研究對象 在2013年5月—2014年10月心內科連續入院行冠狀動脈造影的患者。冠狀動脈造影的指征是對于就診患者無創檢查表明存在心肌缺血表型或有典型的心絞痛發作行冠狀動脈造影。冠狀動脈擴張患者的診斷標本為冠脈造影證實為非阻塞性病變的冠脈擴張后管腔直徑超過臨床正常冠脈段的1．5倍及以上，同時要排除心包炎、肥厚性心肌病、心肌炎和主動脈瘤等。冠狀動脈造影正常組的定義為冠狀動脈造影證實冠脈無明顯擴張或狹窄(＜50%)的患者。冠狀動脈粥樣硬化組的定義為任意冠脈有明顯的管腔狹窄(≥50%)。糖尿病患者的定義為已經使用降糖藥干預或空腹血糖＞5．6 mmoL·L－1。高血壓患者的定義為收縮壓＞140 mmHg或舒張壓＞90 mmHg，或者已經使用降壓藥物。高脂血癥患者的定義為總膽固醇含量＞5．72 mmol·L－1，甘油三酯 ＞1．70 mmol·L－1，或者已經使用降脂的藥物。吸煙者的定義為目前有吸煙行為，若患者已經戒煙一年將其

定為非吸煙患者。本研究經院倫理委員會同意，并且入選患者均簽署知情同意書。根據冠狀動脈造影的結果將患者分為3組:冠狀動脈擴張組、冠狀動脈粥樣硬化組和冠狀動脈造影正常組，并且從每組隨機抽選患者。冠狀動脈擴張組共40例，其中男性21例，女性19例，年齡38～77歲，平均年齡(60±11．8)歲;冠狀動脈粥樣硬化組共20例，其中男性11例，女性9例，年齡44～70歲，平均年齡(57．8±8．3)歲;冠狀動脈造影正常組共20例，其中男性12例，女性8例，年齡42～74歲，平均年齡(61．2±10．3)歲。

1．2 冠狀動脈造影術 采用Judkin’s方法對所有患者行選擇性冠狀動脈造影檢查，應用的設備是數字減影血管造影機，使用的造影劑是典必樂370。所有患者在造影前和過程中未使用硝酸酯類等血管擴張的藥物。兩位獨立的介入醫師對冠狀動脈造影片進行分析，并應用定量冠狀動脈造影分析系統軟件測量擴張的冠狀動脈的最大直徑。若冠狀動脈擴張伴有冠脈狹窄的患者予以從冠狀動脈擴張組中剔除。

1．3 血漿可溶性E選擇素與胰島素水平的檢測 所需患者在冠狀動脈造影前采集外周靜脈血，用乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝并離心，取血漿并分裝保存在－80℃中備用。應用酶聯免疫吸附實驗試劑盒檢測血漿可溶性E選擇素與胰島素的濃度，并且嚴格按照試劑盒的說明書的操作步驟進行。

1．4 統計學處理 連續變量均采用Mean+SD表示，比較采用方差分析;分類變量均采用百分數表示，比較采用χ2檢驗。血漿胰島素、可溶性E選擇素與冠脈擴張之間的相關性采用Spearman相關分析法，采用SPSS 17．0軟件處理數據。P＜0．05認為有差異有統計學意義。

2 結果

2．1 患者一般情況的比較 冠狀動脈粥樣硬化組、冠狀動脈擴張組以及冠狀動脈造影正常組之間的年齡、性別、以及高血壓，高脂血癥等冠脈粥樣硬化的危險因素無明顯差異，但是三組之間的糖尿病患者有顯著差異，并且具有統計學意義(P ＜0．05)，見表1。

2．2 三組血漿可溶性E選擇素與胰島素水平的比較 冠狀動脈擴張組以及冠狀動脈粥樣硬化組患者的血漿可溶性E選擇素水平顯著高于冠狀動脈造影正常組(P＜0．05)，但是冠狀動脈擴張組與冠狀動脈硬化組之間的可溶性E選擇素水平無明顯差異(P＞0．05)。冠狀動脈擴張組患者的胰島素水平明顯高于冠狀動脈粥樣硬化組與冠狀動脈造影正常組(P＜0．05)，以及冠狀動脈粥樣硬化組的胰島素水平顯著高于冠脈造影正常組(P＜0．05)，并具有統計學意義，見表2。

表1 冠狀動脈擴張組、冠狀動脈粥樣硬化組與冠脈造影正常組中患者一般情況的比較

表2 三組中的血漿胰島素、可溶性E選擇素水平的檢測結果

2．3 血漿胰島素水平與可溶性E選擇素表達之間的相關關系分析 經Spearman相關分析結果顯示:血漿胰島素水平與可溶性E選擇素呈正相關(r=0．632，P＜0．05);血漿胰島素水平與冠狀動脈擴張呈正相關(r=0．546，P＜0．05);血漿可溶性E選擇素水平與冠狀動脈擴張具有正性相關性(r=0．475，P ＜0．05)。

3 討論

動脈粥樣硬化、結締組織性疾病、炎性病變以及先天性病變等均可導致冠狀動脈擴張。但是冠狀動脈擴張的發病機制目前尚不清楚，大多數研究認為冠狀動脈擴張與炎性病變有關，冠狀動脈擴張患者存在部分炎癥因子的增高［11－12]。在尸檢的組織學中發現冠狀動脈擴張具有與冠狀動脈粥樣硬化類似的病理學特點如內膜增厚、脂質沉積、泡沫細胞、纖維帽、血管壁肌彈力成分的減少，嚴重的動脈粥樣硬化炎性反應可合并細胞外基質降解，累及血管中層和外膜，當血管適應不良時可造成血管重構和擴張［13]。這些均提示冠狀動脈擴張的共同病理基礎可能是炎癥導致的血管細胞外基質的破壞和降解的增加。

可溶性E－選擇素是在炎癥反應中最早出現的黏附分子，它是近來發現的炎癥細胞因子，主要介導中性粒細胞、單核細胞、嗜酸性細胞和血小板與內皮細胞的黏附，參與動脈粥樣硬化的形成。正常情況下，血管內皮細胞不表達E－選擇素，對白細胞有抵抗作用。白細胞介素－1，腫瘤壞死因子以及細胞脂多糖等均能刺激血管內皮細胞合成釋放E－選擇素。可溶性E－選擇素是內皮細胞膜表面E－選擇素表達后24 h內有蛋白酶裂解釋放入血的，其升高反映內皮細胞受損，是內皮活化的特異性指標之一，可作為疾病的活動標志。

近年來血漿胰島素水平與心血管病的關系受到國內外學者廣泛重視。有研究報道1 119例受試者根據空腹血漿胰島素水平高低分為4組，發現無論男性或女性，血清空腹胰島素水平最高組的既往心梗發生率均顯著高于血清空腹胰島素水平最低組。有研究表明冠心病合并糖尿病患者中伴高血壓、腦卒中、高脂血癥及陽性家族史率較非糖尿病冠心病患者高2．36倍［14]。但是冠狀動脈擴張癥患者中糖尿病比率低，與其呈負相關性［15－16]。國內學者的研究也表明，糖尿病是與單純性冠狀動脈擴張發生呈負相關的唯一變量［17]。這些研究表明胰島素在冠狀動脈擴張發生發展中可能起重要的作用。

本研究通過對冠脈擴張患者、冠脈粥樣硬化患者以及造影正常患者的血漿可溶性E－選擇素和胰島素水平的檢測發現冠脈擴張患者的血漿可溶性E－選擇素和胰島素水平明顯高于其他兩組，以及相關性分析結果血漿可溶性E－選擇素和胰島素水平均有冠脈擴張存在相關性，并且兩者之間的表達水平也存在相關項，表明可溶性E－選擇素和胰島素極有可能參與了冠脈擴張的發病過程，并且有可能胰島素的增高加重了血管內皮細胞的損傷，進而增加了可溶性E－選擇素的表達。本研究的結果將對冠脈擴張的診療以及病情評估具有重要的意義。

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