丁苯酞對腦梗死患者腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的影響

饒 靜 唐黎黎 朱 雷

丁苯酞對腦梗死患者腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的影響

饒 靜 唐黎黎 朱 雷

目的：探討丁苯酞對急性腦梗死患者血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）水平和神經(jīng)功能的影響。方法：60例急性腦梗死患者隨機分為對照組(n=30)和治療組(n=30)，所有患者根據(jù)缺血性卒中診治指南給予規(guī)定藥物，治療組加用丁苯酞。在治療前以及治療2周和6周時檢測血清BDNF水平，采用NIHSS評定神經(jīng)功能缺損程度。結(jié)果：治療組治療2周(P=0.045)和治療6周時(P=0.034)NIHSS評分均顯著性低于對照組。兩組治療后血清BDNF水平均顯著性增高，治療組血清BDNF水平在治療2周時(P=0.015)和6周時(P=0.021)均顯著高于對照組。血清BDNF水平與NIHSS(r=-0.705，P＜0.001)呈顯著性負(fù)相關(guān)。結(jié)論：丁苯酞治療急性腦梗死能更有效地促進神經(jīng)功能恢復(fù)，其機制可能與提高血清BDNF水平相關(guān)。

丁苯酞 急性腦梗死 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最普遍的神經(jīng)營養(yǎng)因子之一。在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和成熟過程中，BDNF發(fā)揮著維持神經(jīng)元功能、促進神經(jīng)元損傷后再生修復(fù)以及防止神經(jīng)元變性等重要作用[1]。在腦梗死急性期輸注BDNF不僅能減少細(xì)胞凋亡，縮小梗死體積；還能顯著提高感覺運動評分，促進神經(jīng)發(fā)生[2]，對缺血性卒中后的恢復(fù)發(fā)揮著重要作用。許多藥物治療可提高缺血腦組織內(nèi)源性BDNF水平，縮小梗死體積，促進神經(jīng)功能恢復(fù)。本次試驗通過隨機對照研究探討丁苯酞對急性腦梗死患者血清BDNF水平及神經(jīng)功能修復(fù)的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2013年1～12月安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院急性腦梗死患者60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①首次發(fā)病，經(jīng)頭顱MRI確診，符合缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②病程＜72h但無溶栓指征；③年齡40～79歲，神志清楚、生命體征平穩(wěn)，病情48h內(nèi)無進展；④美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分在4～12分，低密度脂蛋白＞2.07mmol/L；⑤簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并腦外傷、腦出血、腦腫瘤或嚴(yán)重心、肝、腎、肺、造血系統(tǒng)及精神疾病者；②觀察期間死亡、再次卒中或出血性轉(zhuǎn)化者；③治療中出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)者。

1.2 資料收集 制定統(tǒng)一的表格逐項登記，收集的資料包括人口統(tǒng)計學(xué)資料(年齡、性別)，血管危險因素(吸煙、高血壓、高脂血癥、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥)，卒中神經(jīng)功能評分：NIHSS評分，實驗室檢查(低密度脂蛋白、纖維蛋白原)。

1.3 研究方法 采用隨機數(shù)字表法進行分組。對照組 (30例)按照中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[3]要求給予常規(guī)治療2周(包括抗血小板聚集、清除自由基及對癥治療)，出院后繼續(xù)服用阿司匹林腸溶片(一天100mg，睡前口服)4周，總療程6周。治療組（30例）在對照組治療基礎(chǔ)上于發(fā)病72h內(nèi)加用丁苯酞注射液100ml一天兩次，治療2周，出院后服用阿司匹林腸溶片及丁苯酞軟膠囊（0.2g一天三次）4周，總療程6周。

1.4 血清BDNF檢測 入選病例于入院后次日(治療前)、治療2周、6周時清晨7∶00抽取空腹肘靜脈血5ml，立即放入存有冰塊的容器里，30min內(nèi)離心(4℃，3000rpm，15min)，分離血清置于-80℃冰箱內(nèi)凍存待測。BDNF檢測采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法，試劑盒由美國Promage公司提供，具體步驟參照說明書，該方法檢測BDNF的靈敏度為0.9834。

1.5 神經(jīng)功能評價 由同一位經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)且對該項試驗不知情的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生對入選病例在治療前、治療2周時、治療6周時選用NIHSS評定神經(jīng)功能缺損程度。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS16.0軟件包進行統(tǒng)計學(xué)處理。計量資料用（±s）表示，采用t檢驗，多時間點分析采用重復(fù)測定方差分析；計數(shù)資料用率表示，采用x2檢驗。相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人口統(tǒng)計學(xué)和基線特征比較 兩組在年齡、性別、吸煙、高血壓、高脂血癥、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥、低密度脂蛋白、纖維蛋白原方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均＞0.05)，提示組間匹配良好(見表1)。

2.2 各組治療前后神經(jīng)功能評價結(jié)果比較 兩組治療后NIHSS評分均顯著高于治療前(P＜0.001)。治療前兩組間NIHSS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義；但治療組治療2周時[(4.46±1.82)分對(5.40±2.10)分，P=0.045]和治療 6周時[(2.38±1.34)分對(3.36±1.72)分，P=0.034]NIHSS評分均顯著低于對照組 (見表2)。

表1 研究對象的人口統(tǒng)計學(xué)和基線特征比較

表2 各組治療前后NIHSS評分比較(分,±s）

表2 各組治療前后NIHSS評分比較(分,±s）

注：與治療前比較：?P＜0.001。

時間點 對照組 治療組 P值治療前 7.40±2.16 7.52±1.92 0.836治療2周時 5.40±2.10? 4.46±1.82? 0.045治療6周時 3.36±1.72? 2.38±1.34? 0.034

2.3 各組治療前后血清BDNF水平比較 兩組治療后血清BDNF水平均顯著高于治療前(P＜0.001)。兩組治療前血清BDNF水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義；但治療組BDNF水平在治療2周時[(3.08±0.92)ng/ml對(2.50±0.77)ng/ml，P=0.015]及治療6周時[(2.91± 0.95)ng/ml對(2.30±0.78)ng/ml，P=0.021]均顯著高于對照組(見表3)。

表3 各組治療前后血清BDNF水平比較(ng/ml,±s)

表3 各組治療前后血清BDNF水平比較(ng/ml,±s)

注：與治療前比較：?P＜0.001。

組別 n對照組 30治療組 30 t值P值治療前 治療2周時 治療6周時1.31±0.36 2.50±0.77? 2.30±0.78?1.26±0.32 3.08±0.92? 2.91±0.95?0.570 2.562 2.433 0.564 0.015 0.021

2.4 功能量表評分與血清BDNF水平的相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)分析顯示血清BDNF水平與NIHSS(r=-0.705，P＜0.001)呈顯著負(fù)相關(guān)。

3 討論

本研究顯示丁苯酞比傳統(tǒng)治療急性腦梗死藥物能更有效地提高急性腦梗死患者的血清BDNF水平，促進神經(jīng)功能恢復(fù)。該藥為我國自行研制的新藥，將左旋芹菜甲素采取人工合成的方法制成，結(jié)構(gòu)單一安全，能夠有效減少患者腦梗死后出現(xiàn)的神經(jīng)功能缺失癥狀。丁苯酞的主要成分為(dl-3)一正丁基苯酞，研究認(rèn)為此藥物在患者機體內(nèi)主要發(fā)揮如下作用：將患者體內(nèi)缺血區(qū)的微循環(huán)進行重新構(gòu)建，使患者體內(nèi)缺血區(qū)的灌注得到增加；對患者體內(nèi)的線粒體功能起到保護作用，使腦缺血耐受程度得到有效提高；能夠有效改善患者腦能量代謝。本研究提示丁苯酞在急性腦梗死患者體內(nèi)可能發(fā)揮作用新的途徑，即提高患者血清BDNF水平。

人體血清及血漿均存在BDNF[4]，且血清BDNF水平較血漿高200倍。BDNF可通過血腦屏障，而缺血性卒中后血腦屏障受到不同程度地破壞，BDNF更易通過血腦屏障。BDNF廣泛表達(dá)于腦的所有皮層區(qū)以及部分皮層下和脊髓區(qū)，通過激活PI3K通路提高細(xì)胞存活，激活MAPK/ERK通路促進細(xì)胞生長與分化，激活PLCγ1通路影響突觸可塑性[1]，從而促進神經(jīng)元損傷后再生修復(fù)，改善腦梗死患者預(yù)后。本研究顯示丁苯酞治療急性腦梗死患者后可顯著提高血清BDNF水平，神經(jīng)功能缺損程度顯著降低。

動物研究表明，對腦缺血模型大鼠進行運動訓(xùn)練可顯著增強皮質(zhì)和紋狀體BDNF表達(dá)，減少紋狀體神經(jīng)元脫失，縮小梗死體積[5]。而利用反義寡聚核苷酸阻斷腦缺血大鼠內(nèi)源性BDNF，則顯著削弱康復(fù)訓(xùn)練促進神經(jīng)功能恢復(fù)的療效[6]。這些研究表明促進腦缺血大鼠神經(jīng)功能恢復(fù)的機制可能與提高內(nèi)源性BDNF水平有關(guān)。

綜上所述，丁苯酞治療急性缺血性腦卒中能更有效地促進神經(jīng)功能恢復(fù)，其機制可能與提高血清BDNF水平相關(guān)。

1 Nagahara AH,Tuszynski MH.Potential therapeutic uses of BDNF in neurological and psychiatric disorders. NatRevDrugDiscov,2011,10:209～219.

2 Takeshima Y,Nakamura M,Miyake H,et al. Neuroprotection with intraventricular brain-derived neurotrophic factor in rat venous occlusion model. Neurosurgery,2011,68:1334～1341.

3 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診斷指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J].中華神經(jīng)科雜志,2010(43):18～23.

4 Fujimura H,Altar CA,Chen R,et al.Brainderived neurotrophic factoris stored in human platelets and released by agonist stimulation[J].Thromb Haemost,2002,87(4):728～734.

5 Ding Y,Li J,Luan X,et al.Exercise pre-conditioning reduces brain damage in ischemic rats that may be associated with regional angiogenesis and cellular overexpression of neurotrophin[J].Neuroscience,2004, 124(3):583～591.

6 Ploughman M,Windle V,MacLellan CL,et al. Brain-derived neurotrophic factorcontributes to recovery of skilled reaching after focal ischemia in rats[J].Stroke,2009,40(4):1490～1495.

Effects of Butylphthalide on the levels of brain-derived neurotrophic factor in patients with cerebral infarction

The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University,Hefei 230601,Anhui
RAO Jing1，TANG Li-li1，ZHU Lei1

Objective:To investigate the effects of Butylphthalide on the levels of serum brain-derived neurotrophic factor(BDNF)and neurological function in patients with acute cerebral infarction.Methods:Sixty patients with acute cerebral infarction were randomly divided into either a control group (n=30)or a treatment group(n=30). All patients received the prescribed drugs according to the diagnosis and treatment the guidelines for ischemic stroke. The treatment group added Butylphthalide.Before and at two and six weeks of treatment,the serum BDNF levels were detected.The National Institutes of Health Stroke Scale(NIHSS)was used to evaluate the activities of daily living.Results:At 2 (P=0.045)and 6(P=0.034)weeks after treatment,the scores of NIHSS of the treatment group were significantly lower than those of the control group.After treatment,the serum BDNF levels were increased significantly in both groups.At 2 weeks after treatment,the serum BDNF levels(P=0.015)and at 6 weeks after treatment,those(P=0.021)in the t reatment group were significantly higher than those in the control group.The serum BDNF levels were significantly negatively correlated with the scores of NIHSS(r=-0.705,P＜0.001).No serious adverse reaction occurred in two groups.Conclusion:Butylphthalide for the treatment of acute cerebral infarction can more effectively promote the recovery of neurological function,and its mechanism may be associated with the increased serum BDNF levels.

Butylphthalide；Actue ischemic stroke；Brain-derived neurotrophic factor/（編審：劉付平 施仲賦）

R743.3

A

1671－8054（2015）01-0026-02

安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 合肥 230601

2014-10-21收稿，2015-01-10修回