常見垂體疾病與骨質疏松的研究進展

李晨曦，章 秋

(安徽醫科大學第一附屬醫院內分泌科，安徽合肥 230022)

骨質疏松癥 (osteoporosis，OP)是以骨量和骨強度減少、骨組織微結構破壞為特征，致使骨的脆性增加及易于發生骨折的一種代謝性骨骼疾病［1]。骨質疏松按病因可分為原發性和繼發性兩類，由明確病因導致的骨質疏松，稱為繼發性骨質疏松［2]。內分泌代謝疾病、血液系統疾病、結締組織疾病、全身性疾病、使用某些藥物等均可造成繼發性骨質疏松。垂體疾病作為內分泌代謝疾病的重要組成部分，其種類廣泛，病因復雜，給臨床診斷和治療帶來了一定難度。近年來研究發現，垂體疾病可以通過相應靶器官或效應激素影響骨密度和骨轉化，增加骨質疏松和骨折的風險。本文就肢端肥大癥、高泌乳素血癥、庫欣病、腺垂體功能減退癥和生長激素缺乏癥等常見垂體疾病與骨質疏松的關系進行簡述，垂體疾病與相關激素對骨代謝的影響見表1。

1 肢端肥大癥

肢端肥大癥(acromegaly)是由于體內生長激素(growth hormone，GH)分泌過多導致全身軟組織、骨和軟骨過度增生，進而引起面容改變、手足肥厚、皮膚粗糙、器官增大、骨關節活動障礙等臨床表現的一類疾病［3]。據統計95%以上的肢端肥大癥患者是由分泌GH的垂體腺瘤所致，極少由垂體外病變引起［4]。肢端肥大癥通過GH和下游產物胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor-1，IGF-1)對骨代謝進行調節。IGF-1是由肝臟分泌的一種細胞因子，主要存在于血液中，垂體分泌的GH與肝細胞表面的GH受體結合后，促進IGF-1的產生［5]。成骨細胞(osteoblast，OB)是骨形成的主要細胞，而破骨細胞(osteoclast，OC)是骨吸收的主要細胞，骨形成和骨吸收的動態平衡共同完成了骨的新陳代謝。GH和IGF-1可以刺激成骨細胞的增殖、分化及細胞外基質產生，并促進破骨細胞的募集和增強骨吸收的活性。肢端肥大癥患者與正常對照組相比，骨形成標志物中的骨鈣素(bone gla protein，BGP)水平，骨吸收標志物中的尿Ⅰ型膠原N末端肽(N-terminal telopeptide of type I collagen，NTX)和血清Ⅰ型膠原C末端肽(C-terminal telopeptide of type Icollagen，CTX)水平均顯著增加［6]。

GH和IGF-1對骨密度(bone mineral density，BMD)的影響存在爭議，Kaji等［7]研究發現，肢端肥大癥患者各部位BMD值及骨轉化標志物中的BGP、尿脫氫吡啶啉(deoxypyridinoline，DPD)水平均較對照組高，提示GH和IGF-1在肢端肥大癥患者骨量維持中發揮重要作用。而Mazziotti等［8]對88例肢端肥大癥患者進行了為期3年的前瞻性研究，發現肢端肥大癥患者腰椎和股骨頸BMD較正常人低，且脊椎骨折的風險顯著增加，是否合并性腺功能減退、病程長短與脊椎骨折發生率有密切關系。因此肢端肥大癥患者BMD不僅與GH和IGF-1有關，性激素如睪酮、雌二醇、泌乳素等，以及患者年齡、性別、病情活動程度都會對BMD造成影響。

表1 垂體疾病與相關激素對骨代謝的影響

2 高泌乳素血癥

泌乳素(prolactin，PRL)是由垂體前葉細胞分泌的一種蛋白激素，其生理作用主要是刺激乳腺組織生長和產生乳汁、調節滲透壓及調節羊水成分與容量。而各種生理、病理或藥物等因素造成下丘腦—垂體—性腺軸功能失調，泌乳素產生過多，出現閉經、溢乳、性功能低下等臨床癥狀則稱為高泌乳素血癥(hyperprolactinemia，HP)［9]。一項對針 HP 男性患者的研究發現，80%的病人腰椎BMD低于正常，而30%的病人股骨頸BMD減少，在女性病人的研究中也有類似發現［10]。Vestergaad 等［11]研究也顯示，無論在男性還是女性泌乳素瘤患者中，脊椎骨折的風險與對照組相比都是顯著增加的。

泌乳素可通過以下途徑參與骨代謝的調節:(1)PRL對骨轉化的直接作用:成骨細胞中表達有PRL受體，而高PRL水平可使成骨細胞的增殖減少，進而削弱骨的形成和礦化;PRL還可以通過成骨細胞中細胞核因子 κB受體活化因子配體(RANKL)/骨保護素(OPG)途徑的表達增加來促進骨的重吸收［12];(2)雌激素缺乏:PRL可以通過短反饋機制，使下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)的分泌失調，GnRH分泌頻率和波幅的改變導致促性腺激素分泌不足，進而引起性腺激素(雌激素、雄激素)的缺乏。成骨細胞中有雌激素受體，雌激素可以作用于成骨細胞，雌激素水平低下時，成骨細胞分泌的BGP減少，由破骨細胞產生的NTX增加，使成骨減少，破骨增加，最終導致骨量減少和骨質疏松［10]。雌激素水平低下還可以激活炎癥因子如TNF-α、IL-1、IL-6，促進破骨細胞的增殖和活化，骨吸收增強，進而引起骨量減少和骨質疏松［13]。此外，雌激素水平低下使骨組織對甲狀旁腺激素(PTH)的敏感性增加，降鈣素(CT)水平降低，導致破骨細胞活性增加，骨吸收增強。(3)雄激素不足:雄激素與BMD的研究較為廣泛，前列腺癌患者接受去勢治療后即可觀察到性功能障礙、代謝紊亂，骨質疏松等一系列臨床癥狀［14]。雄激素水平低下使得1，25(OH)2D3活性及數量降低，抑制腸道對鈣的吸收，骨基質生成減少。雄激素缺乏導致TGF、IGFs減少，IL-6增加，抑制了成骨細胞的增殖、分化，導致骨量減少。雄激素還可以通過轉化為雌激素參與骨代謝的調節［15]。

多項研究顯示，HP患者腰椎和股骨頸BMD與PRL水平、病程長短存在顯著負相關，合并有骨折的男性患者通常BMD更低，病程更長，在女性患者研究中也有類似發現［16－17]。HP患者的BGP減少，NTX增加，而這些骨轉化標志物往往在顯著的BMD改變之前就可被檢測出來，但仍有20%的病人BMD可表現為正常［10]。研究表明，HP患者的脊椎骨折風險與BMD沒有嚴格的相關關系，對于病程較長的患者早期血清骨轉化標志物的改變仍可提示未來其患脊椎骨折的可能性。

3 庫欣病

庫欣綜合征(Cushing＇s syndrome)又稱皮質醇增多癥(hypercortisolism)或柯興綜合征，是由于各種病因刺激腎上腺增生，分泌過多糖皮質激素(主要是皮質醇)，產生一系列臨床癥狀如向心性肥胖、皮膚變薄、紫紋、骨質疏松、高血壓、糖耐量異常等［18]。最常見者為垂體促腎上腺皮質激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)分泌亢進引起的臨床類型［19]，又稱為庫欣病(Cushing disease)。糖皮質激素性骨質疏松(glucocorticoid－induced osteoporosis，GIOP)是臨床常見的繼發性骨質疏松，國外一項針對58例垂體來源和21例腎上腺來源的庫欣綜合征患者的研究顯示，患者組在接受治療前腰椎、股骨頸BMD均顯著低于對照組。過多的皮質醇使骨骼的脆性增加，而脆性骨折很有可能是庫欣病的首發臨床表現［20]。30% ～50%的庫欣病患者可能發生脊椎骨折，骨折風險與起始年齡、病程長度、病情活動度及個體易感性有關。Di Somma等［10]研究顯示，部分庫欣病患者接受治療后，其BMD增加，骨折風險降低，但部分病程較長患者治療后骨折風險仍較高，需要個體化的骨活性藥物治療。

糖皮質激素(glucocorticoid，GC)強大的抗炎、免疫抑制作用可以直接或間接影響骨代謝，引起骨量減少和骨質疏松［21]。GC對骨代謝的直接作用有:(1)通過GC受體直接抑制成骨細胞的增殖和分化，通過活化半胱天冬酶-3(caspase-3)促進成骨細胞的凋亡，抑制Ⅰ型膠原的合成，降低血清骨鈣素水平，最終使得骨形成減少，骨轉化降低［22];(2)通過調控RANKL/OPG途徑抑制OPG水平，促進破骨細胞形成，延長成熟破骨細胞壽命［23]。GC對骨代謝的間接作用有:(1)GC可以抑制對腎小管上皮細胞鈣的重吸收，使得尿鈣排出增加，引起繼發性甲旁亢和骨質疏松［24];(2)過量的GC還可以抑制垂體促性腺激素分泌，進而引起雌二醇、睪酮等性激素生成減少，通過性激素及激活IL-6、TNF-α等炎癥因子影響骨轉化［25];(3)此外，長時間高水平的GC引起肌纖維選擇性減少，導致肌肉萎縮和肌無力，骨的外壓刺激減少，使得骨量丟失，進而引起骨質疏松和骨折［26－27]。

4 腺垂體功能減退癥和生長激素缺乏癥

腺垂體功能減退癥(hypopituitarism)是由于腺垂體激素全部或部分缺乏，導致甲狀腺、腎上腺及性腺等一系列內分泌腺體功能減退，產生相應的臨床表現［28]。多項研究表明，腺垂體功能減退癥患者多伴有低BMD和高骨折風險，而其中生長激素缺乏癥(growth hormone deficiency，GHD)是導致患者骨量減少的主要原因［29]。GHD患者的骨質疏松以骨量減少、骨轉換率下降和骨折風險增高為特點，而GHD主要通過GH和IGF-1參與骨代謝的調節［30]。GH缺乏影響成骨細胞的分化、增殖和成熟以及Ⅰ型膠原的生成，骨形成標志物如OPG、BGP生成減少，并使破骨細胞的凋亡抑制作用減弱;IGF-1可使腸道對鈣的吸收減少，尿鈣排出增多，進而引起血清鈣水平降低，骨量減少［31]。IGF-1還使甲狀旁腺激素(PTH)的抑制作用減弱，引起繼發性甲旁亢，進一步加劇了骨質疏松的形成和發展［32]。重組人生長激素(rhGH)治療可以降低脊椎骨折的風險，美國禮來公司對1996—2012年10 673例GHD患者的前瞻性隊列研究顯示，接受生長激素治療的患者年骨折發生率顯著低于未接受治療的患者，但在原先有骨質疏松的患者中接受治療和未接受治療亞組間的年骨折發生率沒有差異［33]。國內李筠等［34]發現GHD患者在接受rhGH治療半年后，骨形成和骨吸收指標明顯增高，同時伴有骨量增加趨勢。研究表明，rhGH對骨代謝也有雙向調節作用:在早期階段(6～12個月)，骨吸收占主導作用;而在后期階段(12個月后)，骨形成占主導作用，薈萃分析也顯示12個月的rhGH治療可使腰椎和股骨頸的 BMD 顯著增加［35]。

此外，促性腺激素缺乏導致的性腺功能減退也可造成腺垂體功能減退癥患者骨量減少、骨質疏松和骨折的發生［36－37]。但骨量的調節是通過促性腺激素還是性激素發揮作用目前仍存在爭議。以往對絕經期婦女的骨密度研究顯示，高水平的FSH與骨量丟失有密切關系［38]，而 Zhu 等［39]通過封閉小鼠FSHβ亞單位抗體的動物實驗證實減少FSH水平可抑制破骨細胞的形成，抑制骨吸收并增加骨形成。Castelo等［40]對原發性閉經患者的研究則認為，FSH水平與骨量丟失并沒有直接關系。Rodriguez等［41]研究顯示，不論FSH和LH的水平是否發生變化，睪酮替代治療都可糾正或減輕男性性腺功能減退癥患者骨量丟失的程度，因此可能是性激素水平的減少參與了骨量丟失的發生。腺垂體功能減退癥伴有多種激素的缺乏，且激素之間可相互影響，對骨代謝的作用機制還需進一步的研究證實。

5 結語

垂體疾病是繼發性骨質疏松的重要病因之一，肢端肥大癥、高泌乳素血癥、庫欣病、腺垂體功能減退、生長激素缺乏癥等常見垂體疾病可通過相應效應激素影響骨轉化，引起骨吸收和骨形成的失衡，進而導致骨量減少、骨質疏松和脊椎骨折。生長激素、泌乳素、糖皮質激素、性激素等垂體激素可以通過直接作用于成骨、破骨細胞發揮生物學作用，也可間接通過腸道對鈣吸收、釋放炎癥因子和調控相應激素水平影響骨代謝。垂體疾病患者發生脊椎骨折的風險顯著增加，然而一些合并有脊椎骨折的患者骨密度可表現為正常或輕度降低［12]，提示骨密度檢查并不是脊椎骨折一個很好的預測指標，而骨骼的放射學形態測定則顯示了一定優勢。對垂體疾病的及時治療可以提高骨密度、促進骨重塑，降低脊椎骨折的發生率。但部分幼年起病、病程較長的患者，即使接受了相應治療，其骨折風險仍較高［10]。預防繼發性骨質疏松關鍵在于垂體疾病及其相應并發癥的早期診斷和有效治療，對患者的定期隨訪及骨折風險的評估也是十分有必要的。

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