骨形成蛋白－7在骨性關節炎中的研究進展

潘小麗 楊亦彬 綜述 田梅△ 審校

（1.遵義醫學院研究生院，貴州 遵義 563003；2.遵義醫學院附屬醫院腎病風濕科，貴州 遵義 563003）

骨性關節炎（OA）是一種慢性持續性和進行性的關節軟骨損壞，常導致關節疼痛、僵硬、腫脹、活動受限和功能障礙的常見風濕性疾病［1］。在老年肥胖人群中，OA 是引起膝關節進行性疼痛的最主要原因。有研究［2］顯示，女性OA 患者增加了骨折風險。骨形成蛋白－7（BMP－7）是TGF－β超家族中一員，其對軟骨細胞生物學有功能有影響，尤其在軟骨修復中具有重要作用，近年來已逐漸成為國內外研究其在OA 發病機制及治療中的熱點。本文綜述如下。

1 OA 發病機制新進展

長期以來，OA 被認為是一種由于磨損導致軟骨損害的疾病，關節應力增加以及軟骨基質脆性增加最終將會發展為OA。20世紀90年代以來分子生物學的進步改變了這一認識，研究［3－5］發現OA 是一種由軟骨、骨、滑膜等參與的炎癥性疾病，而不同表型的OA 其炎癥介質的來源及種類可能也不相同［6］。這改變了既往大多數學者認為OA 是一種單純退行性病變的看法。OA 的炎癥通路是由多種細胞因子，如白介素1（IL－1）、腫瘤壞死因子（TNF）、轉化生長因子（TGF）、胰島素樣生長因子（IGF）、BMP家族等參與OA 關節軟骨的破壞與修復，但有關它們的釋放、激活及作用機制尚不清楚。有研究者認為，在OA 早期就有固有免疫系統的激活，因此固有免疫可能在OA 的進展中是驅動因素，這一系統的激活有賴于病原相關的分子模式（PAMPs）和危險相關的分子模式（DAMPs）作用于病原相關的分子模式識別受體（PRRs），Toll樣受體是典型的病原相關的PRRs，在OA 的滑液里已經發現了Toll－2、Toll－4樣受體配體，如低分子量的透明質酸、纖連蛋白、黏蛋白素－C、警報素［7－8］，這些影響因素在軟骨細胞和／或滑膜細胞的炎癥反應時可誘導分解代謝反應，如S100A8 和S100A9 蛋白參與了滑液的激活和軟骨的損傷，其高水平可能作為預測OA 的關節損害［9］。通過蛋白分析證實了這些結果，并顯示在OA 滑液里通過TLR－4信號通路可誘導巨噬細胞產生炎性因子［10］。目前普遍認為OA 是一種炎癥性疾病，導致軟骨損傷，但其發病機制仍不清楚。BMP－7是一種炎癥介質，參與了OA 軟骨損傷的修復，目前成為了國內外研究的熱點。

2 BMP－7的基本特性

1990年從牛成骨中篩選出的一種蛋白，命名為BMP－7，也叫成骨蛋白－1（OP－1），屬于TGF－β超家族成員，是一種分泌型的多功能形態發生蛋白，具有廣泛的生物學活性，參與骨髓基質干細胞向成骨細胞、軟骨細胞和脂肪細胞的分化。BMP－7主要由腎集合管分泌，受體分布在腎小球、遠曲小管、集合管及軟骨細胞，其受體包括絲／蘇氨酸激酶受體Ⅰ型和Ⅱ型。在OA 關節內發現了絲氨酸／蘇氨酸蛋白酶。OA 患者軟骨的增生包含了BMP－7受體的上調，其信號轉導首先是通過BMP－7與Ⅱ型跨膜受體結合，Ⅱ型受體磷酸化、活化后，結合Ⅰ型受體，形成異源二聚體，然后激活Ⅰ型受體GS區的絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化［11］。Ⅰ型受體被磷酸化、激活后，作用于smad1、smad5 或smad8 的羧基端使其磷酸化，磷酸后的smads蛋白再與smad4 形成復合物，轉位進入胞核與多種轉錄因子相互作用參與靶基因的轉錄調控［11］。

3 BMP－7與OA之間的關系

3.1 BMP－7在OA 中的作用 BMP－7在OA 軟骨損傷修復的炎癥微環境中起著重要作用。BMP－7是TGF－β家族中的成員，其作用與TGF－β 不同。缺乏內源性BMP－7將使軟骨出現退行性變［12］，因此推測BMP－7很可能是控制軟骨基質完整性的重要因子。在血漿和滑膜液中的BMP－7與OA 的嚴重程度密切相關，在進展性OA 患者，BMPs的拮抗劑在關節軟骨的表達上調。在OA 動物模型中也發現，BMPs抑制劑noggin的過表達導致關節軟骨的損傷。BMPs對關節的影響主要取決于局部BMPs與BMPs抑制劑的比率，當BMPs／BMPs抑制劑比率升高時將增加BMPs活性、刺激軟骨細胞的分化，而BMPs／BMPs抑制劑比率降低時可能損傷軟骨基質分子的合成。在正常關節透明軟骨中發現，BMP－7主要表達在關節軟骨的中上淺表層，BMP－7通過與其受體的結合調節著軟骨細胞分解與合成軟骨基質，如透明質酸、蛋白多糖、Ⅱ型膠原等，從而調節軟骨的代謝平衡，維持軟骨細胞微環境的穩定。有研究發現，對正常的和OA 的軟骨內的BMP－7進行定量和定性的研究顯示，在OA組織內，BMP－7全面減少。Mainil－Varlet等［13］對兔OA 模型中聯合應用透明質酸衍生物和注射生長因子（rhBMP－7、rhBMP－2）的活性對比中顯示，透明質酸衍生物與生長因子（rhBMP－7）有協同作用，可以延緩軟骨的退變。Shi等［14］研究中發現，IGF－1，BMP－2及BMP－7這3種促軟骨細胞生長因子聯合應用有利于軟骨細胞和軟骨基質的增值。缺乏內源性BMP－7使軟骨更易退變，因此，BMP－7 對關節軟骨的調節起關鍵性的作用。

3.2 BMP－7在OA 的診斷中的作用 目前OA 的診斷主要依靠臨床癥狀結合影像學資料，但病程早期患者通常無明確癥狀及異常影像學表現，使得OA 的早期診斷受到限制。有研究發現MRI檢測OA 的敏感性為81%，但其價格昂貴。監測體內的生物標志物能夠定量和動態地反映關節內的變化，有助于OA 的早期亞臨床診斷、疾病分期、療效檢測及預后判斷。越來越多的研究發現，檢測BMP－7對OA 可作出早期的臨床診斷，且關節軟骨中的BMP－7的下降與OA 進展有關。

3.3 BMP－7在OA 中的治療 治療OA 的關鍵在于發病早期去除病因的同時及早修復破損的軟骨，恢復軟骨彈性，抑制周圍軟骨增生，通過應力改建恢復關節結構與功能有利于抑制OA 的進展。其治療主要包括非藥物治療、藥物治療和手術治療。目前臨床上OA 的非藥物治療包括自我訓練、減肥、體療、關節功能保護等；在2013年國際關節炎研究會（OARSI）中指出：選擇合適的口服藥，應該是副作用更少且藥物之間的相互作用少的藥物，但除了度洛西汀外，其他任何口服治療OA 的藥物療效待定。OARSI專家組同時指出度洛西汀會增加自殺率，同時還有一系列的副作用。對于晚期的患者，只能行外科關節置換或截肢術，雖然手術療效較好，但有其并發癥且價格昂貴。基因治療是目前研究的熱點，而BMPs是能夠單獨誘導骨組織形成的局部生長因子。Hayashi等［15］通過對兔OA 模型關節內注入BMP－7，行免疫組化檢測軟骨組織時，在BMP－7治療組Ⅱ型膠原及蛋白聚糖表達更多，且肉眼觀察BMP－7組組骨組贅組更組小；在Hunter組等［16］研 究BMP－7的安全性和耐受性中發現，BMP－7治療后患者疼痛方面得到改善、影像學沒有異位骨形成且沒有劑量的毒性效應，只是其治療的最佳治療劑量及注射部位疼痛等不良事件有待進一步研究。故BMP－7有望成為OA 基因治療的新靶點。

OA 發病機制的復雜性表明了對其進一步研究的必要性，而有效的控制OA，探討OA 的發病機制，尋找OA 治療的新靶點已經成為全世界關注的課題。BMP－7無論從病機、病理方面都與OA 的發生發展密不可分，BMP－7也已成為OA 治療的一個潛在靶向位點。為了發揮BMP－7的治療潛力，尤其是在阻止OA 的發生，以一種緩釋的方式進行緩慢注射BMP－7似乎是一種理想的方式。在后續的研究中將會對BMP－7在OA 的診斷及治療中開創出一條新的道路。

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