早產兒腦損傷相關因素研究進展

文 靜 劉 玲

（貴陽醫學院，貴州 貴陽550003）

近20年早產兒成活率有了顯著提高，但其遠期神經系統傷殘如腦癱及神經發育障礙等并未相應減少，尤其是超低出生體質量兒，其神經系統傷殘風險甚至有增加的趨勢，包括行顱腦影像學檢查未發現異常的患兒。本文就早產兒腦損傷（brain injury in premature infants，BIPI）的相關因素作一綜述，以助于臨床早期診斷早產兒腦損傷并改善早產兒預后，提高其生存質量。

1 早產兒腦損傷

1.1 早產兒腦損傷的定義 中國醫師協會新生兒專業委員會組織國內新生兒專家對早產兒腦損傷進行了反復討論并達成共識［1］。根據此定義，BIPI包括腦 室 周 圍－腦 室 內 出 血 （intraventricular－intraparenchymal haemorrhage，IVH－IPH）、出血后腦室擴張與腦積水、腦室周圍白質軟化（periventricular leukomalacia，PVL）與早產兒腦病、缺氧缺血性腦病（hypoxic－ischaemic encephalopathy，HIE）及出血或缺血性腦梗死等各種類型［2］，與以往認為BIPI主要指IVH－IPH與PVL有明顯不同。但不包括遺傳代謝性紊亂所致的腦損害、低血糖腦病、膽紅素腦病、中樞神經系統感染等特定中樞神經系統疾病。

1.2 早產兒腦損傷的診斷 早產本身是腦損傷最主要的危險因素，因此，凡早產者均應高度關注腦損傷的可能，尤其伴有其他高危因素者。臨床表現與腦損傷的程度可不平行，顱腦影像學和腦功能檢查為確診腦損傷必不可少的手段。顱腦影像學檢查正常，不能除外腦損傷，但如影像學檢查正常，則須有腦功能異常的證據，同樣腦功能正常也不能除外腦損傷，須有影像學的證據［3］。影像學對腦室周圍、腦室內出血的診斷具有選擇性，可以明確出血的嚴重程度和演變過程，以及是否發生出血合并癥。超聲、CT、MRI對此也均有較高的診斷敏感性，對及時發現這種危及預后的腦實質損害極其重要。

1.3 早產兒腦損傷的病史 早產兒易發生腦損傷最根本的原因是由于早產兒腦組織本身發育的不成熟性，如腦微血管床發育的不成熟性、血腦屏障的不成熟性及膠質發育的不成熟性等。發育中的腦對缺氧缺血尤其敏感，缺氧缺血及其他高危因素的嚴重程度、作用強度、持續時間，以及腦選擇性缺血易損性和腦的不成熟性等，共同決定了腦損傷的范圍和程度，胎齡越小、出生體質量越低，腦的成熟度越差，越容易發生腦損傷。

1.4 早產兒腦損傷的高危因素 早產兒腦損傷常見高危因素包括：（1）腦缺氧缺血與血流動力學紊亂、嚴重宮內窘迫、出生時窒息、產房內接受復蘇、高或低碳酸血癥、高乳酸血癥、循環衰竭與休克、呼吸衰竭（呼吸窘迫綜合征、胎糞吸入綜合征、持續性肺動脈高壓等）、機械通氣、血壓異常與低灌注、嚴重脫水、宮內生長受限、嚴重或復雜先天性心臟病等。（2）宮內和新生兒早期感染及炎癥反應。（3）血液系統疾病，出凝血異常、紅細胞增多癥－高黏滯血癥、抗凝血酶缺乏、纖溶酶原缺乏等。（4）孕母圍生期合并癥、異常分娩史等。（5）產前未使用或未規范使用皮質激素。（6）先天性腦血管發育畸形。（7）其他，如低體溫、高滲血癥（血漿滲透壓增加25～40mmol／L、持續4h以上，可導致腦細胞脫水、毛細血管擴張及顱內出血、高血糖（血糖＞33.6mmol／L時顱內出血發生率顯著增加）、電解質紊亂（如嚴重高鈉血癥與高滲血癥有關）、三胎及以上、出生體質量＜750g和胎齡＜28～30周等。

2 早產兒腦損傷與宮內感染

2.1 宮內感染 宮內感染主要表現為絨毛膜羊膜炎，但僅25%孕婦出現臨床征象，大多數則表現為亞臨床型或隱性感染［4］。宮內感染可引起胎兒炎癥反應，且胎齡不同，炎癥反應效應放大和相關組織損傷程度不同。胎齡30周以下的早產兒，其絨毛膜羊膜炎的發生率較胎齡34～36周早產兒明顯增加。胎兒對絨毛膜羊膜炎產生的炎癥反應在胎齡16周時僅5.3%，胎齡22周時則明顯增加，可達33.3%，提示炎癥導致的胎兒繼發性組織損傷存在易損期。

2.2 胎兒炎癥反應綜合征 炎癥反應是機體受到感染或損傷后所做出的保護性反應。這種反應受前炎癥細胞因子、單核巨噬細胞產生的小分子糖蛋白調節。胎兒血漿白細胞介素－6（interleukin，IL－6）含量是新生兒發生嚴重并發癥的獨立危險因素，并首次定義FIRS，以臍血IL－6＞11pg／mL作為FIRS參 考 標 準。 腫 瘤 壞 死 因 子－α（tumor necrosis factor－α，TNF－α）、IL－1β、IL－8、粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony－stimulating factor，G－CSF）、C反應蛋白 （C－reaction protein，CRP）及前降鈣素（procalcitonin，PCT）也與FIRS有關。臍帶炎及絨毛膜羊膜炎是FIRS的組織病理學標志。

2.3 宮內感染與早產 宮內感染與胎兒炎癥反應是導致早產及一系列早產合并癥的重要原因。胎盤病理學檢查發現，胎齡23～27周早產兒，43%有絨毛膜羊膜炎，19%有臍帶炎；胎齡在23～31周早產兒，51%有絨毛膜羊膜炎［5］。在宮內上行性感染中，微生物到達蛻膜，刺激造成局部炎癥反應，導致IL－1β、IL－6、IL－8、TNF－α、G－CSF等前炎癥細胞因子以及血小板活化因子、前列腺素、白三烯、活性氧簇等炎癥介質產生，入侵的炎癥細胞也可產生大量前炎癥細胞因子，通過細胞間信息傳導，使母體及胎兒炎癥反應進一步放大，從而促發早產的發生［6］。

2.4 宮內感染與早產兒腦損傷 Buhimschi等［7］發現，宮內感染產婦羊水及新生兒臍血IL－6水平均升高，且感染程度越重，臍血IL－6水平越高，表明胎兒免疫系統啟動了對感染的免疫應答，并且應用臍血與羊水IL－6水平的比值可幫助判斷宮內感染及胎兒免疫反應的嚴重程度。有研究［8］報道，產前感染脂多糖（LPs）的小鼠胎兒腦組織中發現小膠質細胞的激活，而激活的小膠質細胞可產生IL－1β等細胞因子，并通過Fas介導的細胞凋亡途徑，誘導NO介導的神經毒性導致早產兒腦損傷。潘廣賚等［9］通過測定胎盤病理及臍血細胞因子發現產婦患絨毛膜羊膜炎的早產兒腦損傷發生率明顯增高，臍血細胞因子IL－6、TNF－α、IL－10的水平較無腦損傷者顯著增高。宮內感染致腦損傷的機制尚未完全明確，目前認為孕母絨毛膜羊膜炎釋放的細胞因子與PVL、IVH－IPH等發病密切相關。

2.5 宮內感染引起早產兒腦損傷的可能機制 早產兒腦損傷的主要形式之一是PVL。胎齡24～32周早產兒，腦白質中主要細胞為前體少突膠質細胞（pre－OLs）和不成熟少突膠質細胞，而pre－OLs為腦白質損傷的主要靶細胞，小膠質細胞廣泛分布于腦室周圍白質，該細胞的激活是中樞神經系統炎癥反應的重要標志，激活的小膠質細胞可以通過產生炎癥因子，如TNF－α、IL－1β、IFN－γ，活性氧／活性氮類（ROS／RNS）和谷氨酸鹽等，造成pre－OLs損傷，最終導致腦白質損傷［10］。

3 早產兒腦損傷與其他相關因素

有研究表明，顱內出血與早產兒缺血性腦損傷的發生密切相關。對1 061例早產兒進行分析發現，合并顱內出血的早產兒PVL發生率明顯增加，尤其是Ⅲ、Ⅳ度顱內出血是囊性PVL發生的高危因素。

出生后需機械通氣治療者出血性腦損傷和缺血性腦損傷發生比例明顯高于未行機械通氣的早產兒。多因素回歸分析顯示，機械通氣是出血性腦損傷和缺血性腦損傷發生的主要危險因素，其機制可能與機械通氣時腦血流動力學不穩定有關。膿毒癥是出血性腦損傷和缺血性腦損傷共同的獨立危險因素。早產兒腦病由多因素造成，而缺氧缺血和感染是目前研究較多的兩大類主要因素。在缺氧鼠腦室周圍白質的星形膠質細胞中可見TNF－α和IL－1β表達上調，同時體外實驗發現TNF－α可以直接殺傷少突膠質細胞。對192例胎齡＜30周的早產兒進行的前瞻性臨床對照研究顯示，與對照組比較，發生過膿毒癥或壞死性小腸結腸炎的早產兒胎齡足月時的MRI檢查更易發現腦白質異常。因此，對于小早產兒的腦室內出血除考慮其自身的先天發育不足因素外，還應考慮到膿毒癥的可能性。機械通氣治療可顯著增高早產兒腦損傷的發生率，與腦血流動力學異常有關。窒息復蘇、出生后低氧血癥及無創呼吸機或機械通氣通過影響早產兒腦血流自主調節功能，可導致血流動力學紊亂，觸發或加重早產兒腦損傷。

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