醫學期刊中病例對照研究的常見問題

肖雅妮 陳章穎

醫學期刊中病例對照研究的常見問題

肖雅妮 陳章穎

病例對照研究是醫學科研工作中常用的研究設計類型，但醫學期刊中文獻中錯誤使用“病例對照研究”時有發生。本文從病例對照研究定義出發，將其與其他類型研究相比較，并提出辨別要點。旨在提高期刊編輯對病例對照研究的認識，在處理稿件時準確判斷，以提高期刊的學術質量。

醫學期刊；病例對照研究

[作 者]肖雅妮、陳章穎，中山大學附屬第一醫院期刊中心。

病例對照研究是醫學期刊來稿中常見的研究類型，因其特別適合研究發病率低的疾病，具有一定的檢驗病因假設能力，并且省時、省力、省錢、易于組織實施，受到研究者的青睞。我們在審稿工作中經常可以看到以“病例對照研究”為名的研究設計，在萬方數據庫中可搜索到近20000篇相關研究文獻，在CNKI數據庫中則可獲得約50000余篇。但是，我們在編輯審稿過程中發現，有些注明為“病例對照研究”的文稿卻因研究者對定義不理解，或與其他研究類型相混淆，或研究設計存在不足，而出現描述錯誤。有文獻指出，對病例對照研究掌握不徹底，實施病例對照研究偶爾可以得出正確的結論，但更大可能是得到錯誤的結論[2]。編輯審稿工作對于稿件和期刊質量具有重要作用[3-5]，因此醫學期刊編輯需要提高對病例對照研究的認識，在審稿工作中厘清思路。

一、病例對照研究的定義

病例對照研究的基本原理是以現在確診患有某疾病的患者（或已出現某結局者）作為病例組，以不患有該病（或未出現某結局）但具有可比性的個體作為對照組，通過詢問、實驗室檢查或復查病史等評估并比較兩組既往可能的危險因素暴露史，以此推斷暴露與疾病（結局）之間的關系[1]。即從結局開始，回過頭去尋找暴露因素，由此可明確病例對照研究的主要特點為納入病例和對照，以及追溯病例與對照既往的暴露情況[6]。病例對照研究作為流行病學研究方法，有其嚴格的定義，并非有“病例”同時有“對照”的研究就可以稱為“病例對照研究”。

例如我們收到的某稿件是關于靜脈血栓與同型半胱氨酸關系的研究，納入社區橫斷面調查時獲得的靜脈血栓患者和未患靜脈血栓者分別為病例組和對照組，現場采集兩組血液以檢查同型半胱氨酸等生化指標情況，分析組間差異。該研究雖然在設計上設有病例組和對照組，但并沒有比較危險因素的既往暴露情況，因此不屬于病例對照研究。

二、病例對照研究與其他研究類型的區別

（一）病例對照研究與隊列研究

隊列研究是最容易與病例對照研究相混淆的研究類型，它是按照是否暴露于某特定因素對研究對象進行分組并比較兩組之后發生某結局的情況[1]。其與病例對照研究的區別主要如下：①病例對照研究必須在結局發生后進行，而隊列研究可以實施于結局發生之前（前瞻性隊列研究）、發生之后（歷史性隊列研究），甚至發生過程中（雙向性隊列研究）；②病例對照研究按是否發生某結局分組，而隊列研究按是否暴露于某因素來分組；③病例對照研究觀察的是既往暴露于某因素的情況，而隊列研究觀察的是兩組在暴露后發生某結局的情況；④病例對照研究是由果推因的過程，隊列研究則是由因推果，因此前者論證因果關系的能力沒有后者強。然而，在實際科研工作中二者卻并不容易區分。

某稿件是關于地震所致創傷后應激障礙（posttraumatic stress disorder，PTSD）的“病例對照研究”，該文描述納入的患者為2008～2009年診斷為PTSD的患者，他們曾經歷2008年汶川地震，而對照組為同樣經歷過汶川地震而未患PTSD者，在2013年時評估并比較兩組的認知功能狀況，最終得出結論PTSD嚴重影響患者的認知功能。該文注明為該研究為“病例對照研究”，但仔細分析可以發現，納入的研究對象是按是否患有PTSD分組，然后再追蹤他們的認知功能，即患PTSD為暴露因素，出現認知功能問題為結局，而經歷地震僅僅是病例組和對照組的匹配因素之一。因此該文并非病例對照研究，而屬于歷史性隊列研究。

（二）病例對照研究與橫斷面研究

病例對照研究也常與橫斷面研究混淆。橫斷面研究是研究在某一個特定時間點個體是否患病和是否具有某些暴露因素或特征的情況；它收集的資料不是過去的暴露史或疾病情況，也不是將來的暴露或疾病情況，而是在同一時間點共同收集結局和暴露的情況，無法確定結局和暴露的先后次序，所以二者的因果關系不能確定[1][7]。由于橫斷面研究也可以同時納入病例和對照，因此常與病例對照研究相混淆。

例如我們收到注明為“病例對照研究”的某文稿，要了解缺血性腦卒中患者急性期血清神經遞質水平與正常對照的差異，納入處于急性期的缺血性腦卒中患者和未發病的正常體檢者分別為病例組和對照組，檢測兩組血清中某些神經遞質的水平，得到兩組間神經遞質水平有差異的結論。該文中疾病診斷和留取血液標本幾乎發生在同一時間，難以分辨疾病發生和血清中神經遞質變化的先后順序，無法判斷究竟是疾病導致神經遞質水平變化還是神經遞質水平變化導致疾病發生。因此，該研究屬于“有對照”的橫斷面研究，而非作者認為的“病例對照研究”。再如，某文稿欲探討患精神分裂癥兒童智商的情況，該文將研究描述為“病例對照研究”，該研究以就診時確診的精神分裂癥患兒為病例組，按照1︰1匹配原則納入正常兒童為對照組，對兩組進行聯合型瑞文測試以評估其智商，經組間比較，得到精神分裂癥兒童智商評分低于正常兒童的結果。該研究雖然按是否患病納入研究對象，但研究的因素并非追溯既往暴露的情況，而是暴露因素（精神分裂癥）與結局指標（智商）在該研究中同時確定，因此該研究也不屬于病例對照研究，而是“有對照”的橫斷面研究。

（三）病例對照研究與實驗性研究

實驗性研究是臨床研究的另外一種重要方法。實驗性研究的研究對象也設有對照組，但該研究方法和病例對照研究相比具有非常鮮明的特點，即在研究中人為給予某種干預措施，即兩組間的不同是由人為干預造成的。臨床研究中常用的臨床試驗即是將患者分為試驗組和對照組，研究者對試驗組施加某種干預后，隨訪并比較兩組的結局情況，從而得出結論[1]。

例如既往我們收到的某文稿描述一個觀察不同程度降壓治療對高血壓性腦出血患者預后影響的研究為“病例對照研究”，該研究中，研究者納入高血壓急性腦出血患者，急性期治療中分別采用積極降壓和低常規降壓，比較治療后神經功能缺損和日常生活能力評分等預后指標，結果發現采用積極降壓治療的患者預后更好；另一篇文稿中，探討團體心理治療對腫瘤患者療效的研究也被描述為“病例對照研究”，該研究將早期腫瘤患者隨機分組，對照組僅進行化療，研究組在化療的同時接受團體心理治療，結果發現研究組焦慮和抑郁情緒改善，化療效果也更好。這兩篇文稿都注明為“病例對照研究”，但從研究設計中不難看出，它們都在研究過程中由研究者對兩組對象人為加入不同的干預措施，并在施加干預后一段時間比較結局情況。因此，這兩個研究都并非病例對照研究，而是屬于實驗性研究（臨床試驗）。

三、病例對照研究設計不足引起的錯誤

除了了解病例對照研究的定義及其與其他研究類型的區別外，還需要警惕因病例對照研究設計不足而引起的錯誤。尤其是在對照組選擇方面[8]。例如既往我們曾看到的一篇分析某地區食管癌發病影響因素的文稿，該研究納入住院的食管癌患者為病例組，同期住院的非食管癌患者為對照組，調查兩組既往飲食習慣（食用燙食、硬食，飲食速度、時間，食用水果、蔬菜等）、生活嗜好（吸煙、飲酒、飲茶等）及心理和行為等因素。該研究屬于病例對照設計，其中病例組來自某醫院食管癌患者，對照組來自同一醫院中的其他患者。使用醫院病例用于對照是臨床研究中常用的方法，但要求對照限制在與暴露因素沒有任何聯系的患者，并且不患有與所研究的疾病有共同已知病因的疾病。而該文僅描述以非食管癌患者為對照組，沒有限制患者的來源科室，如納入對照組的是肺部疾病、肝臟疾病或胃腸疾病患者，就不能得出正確結果，因為這些疾病可能與食管癌具有共同的病因；更不能以胃食管反流病患者為對照，因為胃食管反流病可能是食管癌病因鏈上的一個環節。因此，這篇文稿需明確描述對照組的來源科室或對照的所患疾病的情況等，以明確該研究的科學性。對照的選擇是病例對照研究的關鍵之一，因此有學者指出，在沒有核對對照組是否合適之前，不應該接受病例對照研究論文的結果[7]68。

除了對照組選擇外，編輯在審核病例對照研究論文時還需要注意以下問題[1][6][9]：①清楚的研究假設；②明確定義疾病和暴露因素；③樣本量合適，具有病例與對照納入與排除標準，且病例對照相匹配；④研究內容詳盡，工具的真實性和可靠性良好；⑤用同樣的方法收集病例與對照的暴露信息；⑥控制和調整混雜因素和其他偏倚。

四、病例對照研究的判斷要點

流行病學研究與臨床研究是兩個交叉的概念。流行病學研究是在人群的基礎上對疾病展開研究，其研究場所既可以在臨床也可以在社區；臨床研究是對臨床患者展開的研究，既可以是建立在患者人群的基礎上研究，也可以是針對某個別患者的個案報道[10-11]。臨床研究按照是否人為施加干預因素，分為觀察性研究和實驗性研究；觀察性研究可分為描述性研究和分析性研究，前者有個案報道、抽樣調查等，后者則包括橫斷面研究、隊列研究、病例對照研究[7]。

根據前述的定義和各研究類型的特點，判斷某研究是否屬于病例對照研究，要點主要為：①無人為施加的干預因素；②納入研究對象的分組因素為是否具有某結局（結局并不一定就是患病）；③觀察暴露情況或是否具有某特征；④時間上是追溯既往的暴露（而不是暴露與結局同時確定）。基于此，臨床研究論文中需詳細完整地給出以上信息，才能準確區分研究類型。2004年開始，由流行病學家、方法學家、統計學家、研究學者和期刊編輯組成的國際性合作小組，開展了加強觀察性流行病學研究報告的質量（strengthening the reporting of observational studies in epidemiology，STROBE）項目，擬定觀察性研究報告的條目清單，為包括病例對照研究在內的論文寫作提供規范[12]。

STROBE中所列條目都是觀察性研究的重要成分，要求觀察性研究論文應清楚地描述。該規范對觀察性研究論文提出的共同要求為闡明以下內容[12-13]：題目和摘要，研究背景/原理、目標，研究設計、研究現場、研究對象、研究變量、測量方法、潛在偏倚、樣本量、統計方法等，描述性資料、統計分析等主要結果和其他分析結果，概括重要結果并分析局限性、可推廣性，給出總體的結果解釋。對于病例對照研究，STROBE還給出了具體的要求[12-13]：題目或摘要中需注明研究是“病例對照研究”；研究對象中要給出病例診斷標準和對照選擇的原理，對于匹配的對照應描述匹配標準和每個病例匹配的對照組數；研究的變量要明確暴露因素和其他混雜因素，并詳細描述暴露的測量方法，給出數據收集的時間范圍；結果中報告各組暴露的情況等。根據STROBE的要求，我們可以清晰地從論文中了解研究類型，并加以判斷。

五、結語

對于研究者來說，準確理解并區分各研究類型，根據研究目的，選擇合理的研究設計，將得到準確的研究結論。對于讀者，準確理解研究類型，將有助于把握暴露和結局之間因果關系的推斷。而對于醫學期刊編輯人員，準確判斷稿件的研究類型，及時識別有設計缺陷的研究，按照STROBE清單規范研究報告，將大大提高期刊的學術質量。

[1]詹思延.流行病學[M].7版.北京：人民衛生出版社，2012.

[2]Schulz KF，Grimes DA.Case-control studies：research in reverse[J].Lancet，2002，359（9304）：431-434.

[3]魏群，高楊.醫學期刊編輯如何提高審稿質量[J].科技與出版，2010（4）：34-36.

[4]卓選鵬，黃崇亞，趙大良.醫學學報編輯審稿的習慣性傾向及其對刊物的影響[J].編輯學報，2012（5）：419-421.

[5]包靖玲，李靜.如何成為一名合格的醫學期刊編輯[J].中國科技期刊研究，2014（1）：167-169.

[6]呂曉珍，詹思延.第四講：病例對照研究[J].中國循證兒科雜志，2009（5）：463-466.

[7]Schulz KF，Grimes DA.《柳葉刀》臨床研究基本概念[M].王吉耀，主譯.北京：人民衛生出版社，2010.

[8]陳樹昶，汪寧，李瑛.病例對照研究的設計原理及其進展[J].疾病控制雜志，2004（1）：56-59.

[9]何艷燕.臨床醫學研究常用設計方案實施方法——第6講病例對照研究[J].中國實用兒科雜志，2008（6）：471-475.

[10]黃平，俞守義.現代流行病學特點和進展[J].中國熱帶醫學，2006（8）：1327-1329，1332.

[11]趙一鳴，曾琳，李楠.臨床研究的四個基本特征[J].中華醫學雜志，2012（36）：2521-2523，1332.

[12]von Elm E，Altman DG，Egger M，et al.The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology（STROBE）statement：guidelines for reporting observational studies[J].Epidemiology，2007（6）：800.

[13]王波，詹思延.如何撰寫高質量的流行病學研究論文——第一講 觀察性流行病學研究報告規范——STROBE介紹[J].中華流行病學雜志，2006（6）：547.