深圳婦女改良巴氏涂片聯合HPV篩查宮頸癌的應用前景*

王國萍， 何 芳， 吳瑞芳

(北京大學深圳醫院/深圳女性重大疾病早期診斷技術重點實驗室， 廣東 深圳 518036)

目前對于經濟發達地區，宮頸液基細胞學檢測聯合第二代雜交捕獲人乳頭瘤病毒檢測建議作為婦女宮頸癌篩查最佳推薦，然而兩種方法聯合篩查費用高，而且深圳市暫住人口約占80%，居民經濟收入不均衡。本研究將巴氏涂片的取樣方法改進，將改良取樣的巴氏涂片聯合HPV篩查深圳婦女宮頸癌，研究其應用的前景。

1 資料與方法

1.1 研究對象:2012年2月至2012年7月對3年內從未行宮頸癌篩查的30～59歲的1000名婦女進行子宮頸癌篩查。

1.2 方法:單數婦女行改良取樣巴氏圖片，用液基細胞學系統專用刷置于子宮頸口，在鱗柱交界處旋轉3圈采集脫落細胞，將刷頭傾斜30～45度涂抹于干凈載玻片，力度適中，載玻片乙醇固定后行巴氏染色。雙數婦女用液基細胞學系統專用刷置于子宮頸口，在鱗柱交界處旋轉3圈采集脫落細胞，刷頭放入裝有液基保存液的小瓶內行液基細胞學檢測。每一位婦女用HPV專用刷取樣進行HC～Ⅱ法HPV檢測。宮頸細胞學結果判讀采用2001年TBS分類法。對細胞學結果≥ASCUS或HPV檢測陽性者行陰道鏡下宮頸多點活檢。

1.3 統計方法:采用SPSS13.0軟件包進行數據處理和統計分析。計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為有統計學意義。

2 結 果

2.1 不同篩查方案對宮頸病變的檢出情況:本次篩查細胞學陽性域值為ASCUS，HPV陽性域值為相對光單位∕標準陽性對照的比值≥1.0。Pap陽性50例;LCT陽性57例;高危型HPV陽性200例。213例取病理:CINⅠ(含HPV感染)97例，CINⅡ23例，CINⅢ37例，宮頸癌3例，慢性宮頸炎和鱗狀上皮化生40例。

2.2 不同篩查方案的指標評價見表1。

2.3 不同篩查方案的受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線，比較ROC曲線下面積可用于區分篩查技術的優劣。不同篩查試驗曲線下面積分別為 Pap 0.788、LCT 0.840、HPV 0.910、Pap－HPV 平行 0.917、LCT－HPV 平行 0.916、Pap－HPV 系列 0.782、LCT－HPV 系列 0.832。Pap－HPV 平行試驗篩查宮頸癌ROC曲線面積最大。對ROC曲線下面積進行比較，Pap與HPV;Pap與 Pap－HPV平行;Pap－HPV平行與Pap－HPV系列比較篩查試驗的篩查效率間差異均有顯著性(P＜0.05)，見表2。

表2 不同篩查方法ROC曲線下面積的比較

2.4 不同篩查方案的效益價格比情況:改良 Pap、LCT、HC－Ⅱ法 HPV檢測費用分別是人民幣50、200、345元。分別計算每檢出一例CINⅡ以上病變所需的花費發現:改良取樣巴氏涂片的效價比最高，每篩查出一例CINⅡ以上病變所用的花費最小，僅0.1萬元，見表3。

表3 不同篩查方法每篩查一例CINⅡ以上病變所用的花費

3 討 論

隨著細胞學制片技術的改進和宮頸癌的病因研究，宮頸癌的篩查手段越來越多，有單獨細胞學或HPV篩查，也有細胞聯合HPV篩查，細胞聯合HPV可以采用平行試驗也可以采用系列試驗。本研究就是在這一背景下展開，對不同宮頸癌篩查方法全面評價。研究中對巴氏涂片采用細胞刷，提高取材質量，國內外不少文獻研究發現巴氏涂片經過改良取樣其篩查效率與液基細胞學篩查沒有差異［1］。

宮頸細胞學篩查≥CINⅡ的靈敏度比高危型HPV低，特異度相反。將細胞學聯合HPV篩查(平行試驗)可以進一步提高篩查的靈敏度，而且更重要的一點，如果細胞學和HPV檢測均陰性，其陰性預測值幾乎100%，這樣可適當延長篩查間隔的時間［2］。細胞學聯合HPV分為平行試驗和系列試驗。平行試驗是兩項檢測任意一項陽性時其結果為陽性;系列試驗是先行價廉的細胞學，若陽性再行HPV檢測，只有HPV檢測陽性時其結果為陽性。簡言之，平行試驗陽性指任意一項陽性，而系列試驗陽性指兩項均陽性。本研究中Pap聯合HPV平行試驗的靈敏度、特異度、陰性預測值、及約登指數分別為100.0%、83.3%、100.0%及0.83;LCT聯合HPV平行試驗上述各指標分別為100.0%、83.2%、100.0%、0.83。兩種平行試驗的以上相應指標均接近。Pap聯合HPV系列試驗的靈敏度為60.5%，特異度為95.9%，陰性預測值為96.7%，約登指數為0.56;LCT聯合HPV系列試驗上述各指標分別為72.0%、94.3%、98.5%、0.66。由此看出，宮頸細胞學聯合HPV平行試驗的靈敏度和約登指數明顯高于系列試驗，但特異度有所降低。

評價篩查試驗除考慮方法本身的安全和操作上簡單、快速、方便及價格低廉等因素外，還要考慮試驗的真實性、可靠性及效價比三個方面。為了全面和準確地評價檢測方法的診斷價值，可以采用受試者工作特征(ROC)曲線分析方法。ROC曲線下的面積(用A表示)可以用來綜合評價診斷的準確性，可以將它理解為在所有特異度下的平均靈敏度，A＞0.9表示診斷價值較高［3］。在本研究中改良巴氏涂片聯合HPV平行試驗篩查的ROC曲線下面積最大，為0.917。

篩查方法的效益價格比(簡稱效價比)越來越引起重視。篩查試驗的效價比與靈敏度、特異度、篩查間隔等有關。Myers等［4］認為更靈敏的技術只有同時提高特異度、允許降低篩查頻度才能獲得理想的效價比。通過比較各方案的效價比(表3)，改良取樣巴氏涂片的效價比最高。然而，單純以效價比最高者來選擇篩查方案，漏篩率也相對較高，還應考慮到每發生一例子宮頸浸潤癌所帶來的花費和損失，所以應選擇敏感性相對高而花費適中的篩查方案為佳，這樣可以延長篩查間隔時間而使篩查總費用降低。本研究將改良Pap聯合HPV平行試驗其靈敏度、陰性預測值及約登指數均很高，而且最重要的是Pap聯合HPV平行試驗性價比較高，每篩查出一例CINⅡ以上病變所用的花費較小，為 0.52 萬元。

［1］ Davey E，Barratt A，Irwig L，et al.Effect of study design and quality on unsatisfactory rates，cytology classifications，and accuracy in liquid－based versus conventional cervical cytology:a systematic review ［J］.Lancet，2006，367(9505):122～132.

［2］ Saslow D，Runowicz CD，Solomon D，et al.American cancer society guideline for the early detection of cervical neoplasia and cancer［J］.CA Cancer Clin，2002，52(6):342～362.

［3］ 顏虹，徐勇勇，趙耐青，等.醫學統計學［M］.第1版.北京:人民衛生出版社，2005.219～216.

［4］ Myers ER，Mccrory DC，Subramanian S，et al.Setting the target for a better cervical screening test:characteristics of a cost－effective test for cervical neoplasia screening［J］.Obstet Gynecol，2000，96(5):645～652.