2型糖尿病人群中血清維生素D水平對同型半胱氨酸的影響*

劉 叢， 毛旭東， 盛宏光

(1.江蘇大學醫學院，江蘇 鎮江 212002 2.上海市徐匯區中心醫院內分泌科， 上海 徐匯區 200031)

2型糖尿病患者因血管粥樣硬化所致的心腦血管并發癥危害極大，同型半胱氨酸是目前預測血管粥樣硬化較理想的生化指標［1］，降低同型半胱氨酸能有效地預防糖尿病人群的心腦血管性疾病，補充葉酸是目前最常用的降低同型半胱氨酸方法［2］。維生素D可以預防糖尿病以及前列腺、乳腺癌［3］、結腸癌等惡性腫瘤的發生，冠心病人群中維生素 D的水平也較低［4］，本文探討維生素D和同型半胱氨酸之間的關系，以了解糖尿病患者血管粥樣硬化是否與維生素D的不足有關。

1 資料與方法

1.1 一般資料:上海徐匯區中心醫院2012年1月至2014年6月858例內分泌科2型糖尿病住院患者(病程1年以上)，男性 448例(52.21%)、女性 410例(47.79%);年齡 31 ～104 歲，平均年齡(78.44±13.26)歲。排除標準:肝功能不全、腎功能異常(血清肌酐大于120μmoL/L)、惡性腫瘤、甲狀腺功能亢進/減退﹑激素服用者。858例入組患者或其家屬均簽署了知情同意書。

1.2 儀器和材料:抽取患者空腹血清，采用LC－MS/MS法，以25羥基維生素D2－氘3和25羥基維生素D3－氘6為內標測定25(OH)D2和25(OH)D3，同時用LC－MS/MS法測定同型半胱氨(Hcy)，Analyst1.5 軟件采集檢測數據并作定量分析處理。常規生化法測定肝腎功能，葉酸，維生素B12(VitB12)等。API4000串聯質譜儀購自美國AB Sciex公司，Shimadzu系列液相色譜儀購自日本島津公司。低、中、高濃度質控的準確度應為85% ～115%，精密度(CV)應在15%以內。

1.3 統計學處理:數據采用SPSS18.0軟件分析。計數資料正態分布以均數±標準差(±s)表示，非正態分布以中位數、四分位數M(P25 P75)表示。多組間數據比較采用完全隨機設計資料的單因素方差分析(one－way，ANOVA)，兩兩比較采用LSD，方差不齊時數據經秩變換后分析。并進行偏相關分析法，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 858例受試者的各項總體指標結果:858例受試者的25(OH)D2濃度 1.1(0.6，2.4)ng/mL，25(OH)D3濃度14.3(10.28，18.73)ng/mL，總25(OH)D 濃度16.9(12.2，21.9)ng/mL，維生素 B12濃度 2000(814.75，2000)pg/mL，葉酸濃度 8.19(5.01，14.31)pg/mL，Hcy 濃度13.31(10.66，17.06)pg/mL。見表1。

表1 858例受試者的各項總體指標結果 M(P25，P75)

2.2 四組受試者維生素B12、葉酸、Hcy的差異:根據總維生素D濃度水平分4組，第1組(25(OH)D＜10ng/mL)，第2組(10ng/mL≤25(OH)D＜20ng/mL)，第3組(20ng/mL≤25(OH)D＜30ng/mL)，第4組(25(OH)D≥30ng/mL)。4組間維生素B12、葉酸、Hcy總體均有顯著差異(P＜0.05)。維生素B12在第1、兩組之間和第1、3組之間有顯著差異;葉酸各組之間均有顯著差異;Hcy除第2、4組，第3、4組之間無顯著差異外，其他各組之間均有顯著差異。見表2，圖1、2。

表2 四組受試者的各項指標結果及比較M(P25，P75)

2.3 Hcy和維生素D、維生素B12、葉酸的相關分析:經控制年齡、性別影響后進行偏相關分析，Hcy與維生素 D2(r=－0.078P＜0.05)、維生素 D3(r=－0.071，P＜0.05)、總維生素 D(r=－0.112，P＜0.01)均呈弱的顯著負相關，Hcy與維生素 B12(r=－0.259，P＜0.01)、葉酸(r=－0.206，P＜0.01)亦呈弱的顯著負相關。

圖1

圖2

3 討 論

既往研究發現同型半胱氨酸血漿水平升高是導致2糖尿病患者周圍動脈血管病變的獨立危險因素［5］。高Hcy血癥可能通過多種途徑損傷血管內皮細胞，刺激平滑肌細胞生長，脂質沉著，形成斑塊，造成頸動脈粥樣硬化及斑塊形成，從而損傷阻塞血流通路，破壞正常的凝血機制，促進血栓形成，因此降低Hcy水平可以降低2型糖尿病患者周圍血管病變的風險。Hcy是一種四碳含硫氨基酸，它是蛋氨酸循環的正常代謝產物，是能量代謝和許多需甲基化反應的重要中間產物。葉酸和維生素B12是Hcy代謝的輔酶，這些物質的缺乏會直接導致血漿Hcy水平升高，臨床研究證明，補充葉酸及維生素B12能降低血漿Hcy水平。糖尿病合并高Hcy血癥的機制目前尚不清楚，可能與胰島素抵抗有關，在糖尿病患者中，經胰島素治療血糖控制良好時，血漿Hcy水平隨之下降。

近年來，大量的動物實驗和臨床研究發現維生素D與肥胖、高血壓、高血脂、糖尿病相關。有研究發現維生素D與高血壓之間存在一定的相關性，血清維生素D水平與高血壓呈負相關。研究發現低維生素D血癥是偶測高血壓的獨立危險因素［6］，另外1，25－(OH)2D3能夠調節脂肪細胞的脂質代謝，調節脂肪酸的氧化，抑制脂質合成。目前研究最多的是維生素D與糖尿病的關系，研究發現維生素D對于胰島細胞的作用可能是通過1，25－(OH)2D3結合胰島 β細胞VDR實現的，或者是維生素D通過胰島β細胞表面的l－a羥化酶活化25(OH)D后發揮作用。維生素D也許能夠直接通過刺激胰島素受體的表達和/或通過激活活化受體(PPAR－)增強胰島素的敏感性，或者能夠通過調節β細胞膜鈣離子的流動來影響胰島素的分泌及其敏感性。維生素D通過抑制T細胞的增殖及細胞因子的分泌從而保護β細胞的功能，最終對糖尿病起到預防作用，這成為公認的維生素D預防糖尿病作用機制。短期補充維生素D3能夠改善胰島細胞功能，并且能夠降低糖化血紅蛋白的上升幅度。內皮細胞功能異常被認為是糖尿病血管病變的潛在病因，最終會導致心血管疾病，其是引起糖尿病患者死亡的最主要的病因。糖尿病患者合并心血管疾病的風險明顯增高。2型糖尿病患者補充維生素D后內皮細胞功能得到明顯改善，補充維生素D不但可以降低糖尿病患者的空腹血糖，改善胰島素抵抗，改善糖代謝，并且能更好的控制糖尿病相關并發癥。

本研究發現Hcy、維生素D均與動脈粥樣硬化有關，本研究通過858例2型糖尿病患者的維生素D和Hcy觀察，不同濃度水平的維生素D各組中Hcy濃度存在顯著差異，濃度最低的組(25(OH)D＜10ng/mL)Hcy濃度最高，濃度最高的組(25(OH)D≥30ng/mL)Hcy濃度最低，腎功能不全、性別、年齡均影響Hcy和維生素D濃度，排除了上述因素后，Hcy與血清維生素D呈顯著負相關。25(OH)D濃度測定有酶族免疫法、放射免疫法、質譜法等，各種方法檢測的結果相差較大，而LC－MS/MS法具有高選擇性、特異性和敏感性，并能測定體內25(OH)D2的濃度，25(OH)D2占體內維生素D總量的10%左右，其最終轉化成1，25(OH)D3發揮作用，故25(OH)D2的含量不應忽視，國外現傾向于用LC－MS/MS法來反映體內維生素D的含量。Hcy與維生素B12、葉酸呈負相關，補充維生素B12、葉酸的同時，補充維生素D，更可降低Hcy水平，調節血壓、血脂，改善胰島素抵抗，減少糖尿病動脈血管病變的風險性，改善糖尿病患者的預后。

［1］ Fortin LJ，Genest J.Measurement of homocyst(e)ine in the prediction of arteriosclerosis［J］.Clin Blochem，1995，28(2):159～163.

［2］ Woo KS，Chook P，Chan LL，et al.Long－term improvement in homocysteine levels and arterial function after 1－year folic acid supplementation［J］.Am Med，2002，112:535.

［3］ Rose AA，Elser C，Ennis M，Goodwin PJ.Breast cancer research and treatment［J］.2013，141(3):331 ～ 339.

［4］ 牛永紅，趙紅.25－羥維生素D缺失與心血管疾病有獨立相關性［J］.中華醫學雜志，2009，89(10):668 ～668.

［5］ 樊東升.同型半胱氨酸與腦血管疾病［J］.中華神經科雜志，1999，32:247 ～250.

［6］ Pilz S，Tomaschitzs A.Role of vitamin D in arterial hypertension［J］.Expert Rev Cardiovasc Ther，2010，8:1599 ～1608.