HIV陽性婦女易感HPV的相關性研究進展

田 媛，徐 林，張紅蕓，劉貝貝，呂送芹，王 艷

(昆明醫科大學第一附屬醫院，云南昆明)

生殖器人乳頭狀瘤病毒(Human papilloma virus，HPV)感染常會引起人體良性增生至惡性腫瘤等不同程度的病變［1］，其反復持續性感染多與宮頸癌、陰道癌和陰戶癌等惡性腫瘤密切相關。最近研究表明，感染人類免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus，HIV)后造成的免疫抑制為HPV的易感因素［2－4］。

1 HIV陽性婦女易感HPV的機制

HIV的感染會引起免疫抑制，這使處于免疫抑制狀態下的機體對HPV病毒的清除能力減弱，導致HPV病毒復制能力更強，最終感染率隨抑制程度增加而增加［5］。正常情況下，女性感染HPV病毒后，在機體免疫的作用下幾個月內便能自動清除，只有持續性HPV感染的女性才有患宮頸癌的風險［6］。即使是低水平HPV病毒攜帶者(HPV陰性)也會因免疫抑制為其提供的良好生長環境而大量復制，使潛伏狀態下的病毒被激活，并占據優勢，最終呈陽性［7］。

1.1 從細胞免疫角度來說，HIV病毒會導致外周CD4+T細胞數減少:有研究表明，CD4+T細胞數＜500/μL即會產生HPV更多的感染風險，當CD4 +T細胞數＜200/μL，該風險甚至成倍增加［8］。

1.2 從體液免疫方面來說，免疫抑制后HPV的大量復制使得血清中衣殼蛋白也大量增加:特異性lgG、lgA隨之升高，這多與HPV感染史、CD4+T細胞低或HPV復燃有關［9－10］。但由于HPV分型眾多，首次產生的特異性抗體不能有效降低再次感染的風險及感染后的病毒清除效果。總的來說，這一系列原因還得歸結于細胞免疫的抑制。

1.3 從流行病方面來說，在HIV陽性婦女人群，HPV多以性接觸傳播為主:這就使得攜帶HIV患者在傳播HIV病毒的同時也有極大的可能同時將HPV病毒傳播出去。首先HIV患者免疫被抑制，有更高的風險感染HPV，其次HIV患者在將HIV病毒傳播給下一個人時，通過性接觸也增加了傳播HPV機會。但HIV主要感染淋巴細胞，HPV主要感染上皮細胞，二者僅僅在共同傳播途徑上增加了機會，是否有相關性還待進一步研究。

以上所述，HIV感染者有更高的風險感染HPV，當然也包括其他生殖道傳染疾病。

2 HIV陽性婦女生殖系統易感HPV的因素

2.1 對HIV陽性婦女來說，生殖系統感染HPV也是以性傳播為主:在HIV病毒傳播的過程中也可能伴隨HPV的傳播。

2.2 從傳染者角度來看，HIV陽性合并HPV感染婦女的傳染性主要與其體內病毒載量有關:從被感染者角度來看，患者因其自身機體的免疫抑制情況致使被感染的可能大大增加。特別當高HIV病毒量、低CD4 +T細胞、高危型HPV時，感染風險會驟然增加。當然，這也跟年齡、種族和自身營養狀況等有關。

3 HIV患者易感HPV對女性生殖系統的損傷

3.1 由于傳播途徑的特殊性，女性宮頸為最常受累的部位:宮頸在持續HPV感染后首先最易在轉化區內發生子宮上皮內瘤變(CIN)，隨著病程的不斷發展，由病變細胞僅占據上皮下1/3的CIN I級逐漸發展為占據上皮下2/3以上或全部上皮層的CIN II－III級，最終導致子宮頸浸潤癌的發生。患者隨之出現陰道不規則流血、經期延長、經量增多和血性腥臭分泌物，晚期甚至出現陰道大流血、惡病質及尿毒癥等全身衰竭癥狀。在HIV引起的免疫抑制狀態下，宮頸更易發生持續的HPV感染，這在很大程度上增加了HPV感染發展為宮頸癌的風險。有研究表明，在宮頸鱗狀上皮內病變(SIL)中HIV陽性婦女較陰性者有較高的發病率，且陽性患者更易發展為CIN2、CIN3、高度SIL或宮頸癌。

3.2 Conley研究發現女性外生殖器疣的發病率也與HIV導致的HPV感染有關聯:HIV陽性婦女約6%存在外陰生殖器疣，而僅有1%陰性者有同樣情況。同樣，HIV陽性患者發生陰道癌前病變(VIN)的人數明顯高于HIV陰性患者。總的來說，HIV病毒導致的一系列免疫抑制，使得HPV病毒更容易持續性感染女性生殖系統，并有更大的風險引發一系列癌前病變，及加快癌前病變的病程發展，最終增加患惡性腫瘤的風險。

4 易感HPV的HIV女性患者診療原則

4.1 婦女感染HIV后，病理過程表現為免疫系統的損傷:尤其是CD+4淋巴細胞呈丟失和減少狀態。因此，對初診HIV陽性的婦女，應先進行CD+ 4淋巴細胞計數，評價其臨床分期及病程進展情況。根據《國家艾滋病抗病毒治療手冊》，當CD+4淋巴細胞＜350/μL時，就應開始抗病毒治療，當CD4+T細胞數＜200/μL，免疫抑制更加嚴重。有研究顯示，CD+4淋巴細胞＜500/μL時，即會產生HPV高感染風險，因此，對于HIV患者，當淋巴細胞計數低于500/μL時，應進行薄層液基細胞檢測(TCT)及宮頸脫落細胞HPV－DNA檢測。對于TCT檢測結果陰性患者，6～12個月定期隨訪檢測;對于TCT、HPV－DNA檢測結果為陽性患者，應進一步行陰道鏡活檢，并根據病檢結果制定具體治療方案。

4.2 目前也有關于HPV預防及治療疫苗的研究:其主要是通過加強體液免疫來實現抗HPV治療。且國外已有兩種HPV L1病毒樣顆粒(Virus－like particles，VLPs)疫苗上市，包括利用桿狀病毒－昆蟲細胞表達生產的二價疫苗(HPV－16、－18L1VLPs)及利用酵母表達體系生產的含四價疫苗(HPV－16)，并在臨床試驗中證實此兩種疫苗有很好的安全性，免疫原性及保護性，且疫苗的免疫保護活性與疫苗接種血清中和抗體的水平具有很好的相關性。但如前所述，HPV分型較多，疫苗不能完全覆蓋，僅能有限的降低高危型感染風險。當然，若在已明確感染HPV分型患者中使用特異性治療疫苗，也許能達到很好的效果。

5 結論

HIV感染主要引起T淋巴細胞損害，導致持續性免疫缺陷，由此引發的細胞免疫抑制是HPV易感性升高的重要因素。同時，更大程度上提高了患宮頸癌的風險及鱗狀細胞不典型增生的惡化進程。這多因為HIV患者免疫受抑制，使得HPV病毒有良好的復制環境，并有更大機會使處于潛伏狀態的HPV再次感染。所以，在HIV陽性婦女患者中，應更多的關注是否合并HPV病毒的感染。

在關注HIV陽性婦女的其他病變時，也應考慮到HPV的高感染風險，以及對女性生殖系統所帶來的嚴重損害，做到早關注、早發現，早治療，預防惡性腫瘤的發生發展，延長生存期，提高生活質量。

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