精子庫供精導致近親婚配的概率模型與統計分析方法＊

譚玉梅，范立青，宋 革

(1．廣東省計劃生育科學技術研究所生殖科，廣東 廣州510600;2．中南大學湘雅醫學院生殖與干細胞工程研究所，湖南 長沙410081)

在我國不孕癥發生率占育齡夫婦的10%～15%，其中無精子癥是導致男性不育的重要原因。這部分患者可以采用供精方法，通過供精的輔助生殖技術(Assisted reproductive technology，ART)來使妻子懷孕，包括供精 人工授精(Artificial insemination by Donor，AID)或供精體外受精(in vitrofertilization with donor)。但供精存在后代近親婚配的倫理風險問題，因此，如何規避供精后代的近親婚配，是精子庫臨床應用和科學管理的一個重要方面［1］。我國大陸2001年8月開始實施《人類輔助生殖技術管理辦法》和《人類精子庫管理辦法》，2003年又發布了《關于修訂人類輔助生殖技術與人類精子庫相關技術規范、基本標準和倫理原則的通知》，嚴格規定每個省只允許建立一個精子庫，防止同一位供精者在多處供精，每份精液只允許使5個接受輔助生殖技術的女性懷孕［2］。但這些措施降低近親婚配風險的效果如何，目前尚無法有效評估。因此，如何定量評估精子庫供精導致近親婚育的倫理風險，對精子庫運行管理具有重要意義。

上世紀60年代初英國學者John Hajnal最早提出了供精導致近親婚配風險性評估的數學模型，以供精者后代近親婚配的最大可能數為依據，給出了年均發生近親婚配幾率的計算方法［3］。80年代以后，Curie-Cohen M［4］、de Boer A［6］、Charlotte Wang［8］等學者相繼對供精導致近親婚配風險性開展定量評估研究。其中，Curie-Cohen根據供精者平均后代數量(包括供精和正常婚配生育的后代)和婚配概率，完善了John Hajnal關于年均發生近親婚配幾率的計算公式。de Boer A、Charlotte Wang等主要研究了最大供精數對近親婚育風險幾率的影響，探討了如何合理確定最大供精數，建立了不同的幾率計算公式和最大供精數的風險性判斷準則［6］。這些研究不斷完善供精倫理風險定量分析思想和評估方法，但存在如下問題或不足:

(1)根據供精子代數量來計算可能發生近親婚育的最大數量，不能反映出供精子代數量、性別及其婚配的隨機性。譬如，John Hajnal采用供精子代數量和捐精者自然生育后代的平均數，且假定男女性別均勻分布，建立了年均發生近親婚配幾率公式［3］，不符合數學隨機事件邏輯檢驗要求;

(2)在精子庫臨床應用中難以獲得完整的調查數據，包括供精者后代的數量、性別和具體的生活區域，不能準確統計婚配情況，因此，以可能發生近親婚育的最大數量為指標來評估近親婚育風險具有片面性;

(3)Curie-Cohen公式采用概率表示了供精子代婚配的隨機性，但卻沒有給出嚴格意義下的概率定義(包括隨機事件和樣本空間)，而且使用了條件概率來確定供精者子代婚配幾率，缺乏實際意義。

國內類似的研究相對較少，黃東暉在文獻［9］中簡單地用AID子代數量在總人口中的比例來評估近親婚育的幾率，雖然計算簡易，操作性強，但是人口比例僅是近親婚育風險性的一個影響因素，不能作為該風險性評估的主要依據。而其它相關文獻則主要圍繞供精技術、精子庫建設和管理等內容展開研究［10～12］，而對于我國供精生育孩子數量的估算、單份精液供5個患者懷孕的情況下，子代近親婚配的風險有多大等問題，目前尚無有效分析方法。

本文探討我國供精導致近親婚育風險性的定量評估問題。由于我國人口基數和區域人口流動性大，供精導致近親婚育是一個大樣本隨機事件，影響因素較多，具有周期性，因此，需要采用大樣本理論，從主要因素的概率分布、指標綜合與統計方法來建立模型，才能符合我國精子庫實際情況，不能簡單照搬現有數學模型。

1 供精導致近親婚育的概率模型

精子庫用單個匿名捐精者的精液給多名患者受孕導致近親結婚生子的過程如圖1所示，即供精生育子代之間、供精生育子代與捐精者(及其兄弟姐妹)正常婚育的小孩之間因未知血緣關系而可能結婚生子。這是相對復雜的隨機過程，表現為:

圖1 精子庫供精導致近親婚育的過程Fig．1 Process of Consanguineous Marriage Due to Multiple Use of Sperm Donors by Sperm Bank

(1)供精子代數量以及性別比例具有隨機性;

(2)捐精者及其兄弟姐妹正常婚育的小孩數和性別比例具有隨機性;

(3)小孩長大后如何婚配具有隨機性，受到生活地域、相貌特征、結婚年齡以及文化傳統等因素的影響［1，3-9］。

如何用概率指標來評估供精導致近親婚育風險，需要分兩個階段建立模型:

(1)供精子代、捐精者近親后代數量與性別比例分布的估計模型;

(2)供精子代與同期小孩長大后的隨機婚配模型。

根據文獻［4-7］，可以采用兩類指標:(1)在某一地區同期婚育群體中發生供精子代近親結婚的概率;(2)某一地區在一定時期內可能發生供精子代近親結婚的幾率。前者是一類隨機事件(供精子代近親婚育)在給定樣本空間(生活地區在某一時期內群體自由結婚生育)發生的概率，后者是一類隨機過程(一段時間內發生近親婚育)的概率累計或年均幾率，需用該類隨機事件的序列進行統計。

1．1 供精導致近親婚育的基本概率

首先，考慮某個地區在某一時期適齡男女自由婚配數量。設婚齡男女人數分別為m，n人，男女自由組合形成以自由婚配為事件的樣本空間Ω，其總樣本數為m×n(即，男女婚配的最大可能數)。已知血緣關系的男女之間不可能結婚，據此，按照近親血緣關系將婚齡男女分為L組，每組的男女人數分別為則有效婚配的總樣本數為ΩN=m×n－同時，社會婚配受到年齡差別、經濟狀況、工作環境、家庭背景、教育程度、社會觀念等多種因素的影響，根據文獻［7，8］，采用一個比例系數α，0＜α＜1，修正男女婚配的總樣本數。即:

假設在當前婚齡群體中存在供精生育的后代，捐精者人數為J個，單個捐精者供精生育男孩和女孩數分別為同時，該捐精者及其兄弟姐妹婚育的男孩和女孩數分別為個，則供精子代發生近親結婚事件的總樣本數為:

上式給出了在未知血緣關系的情況下供精子代之間、供精子代與捐精者近親小孩之間可能發生婚配的數量，α'，0＜α'＜1亦為修正系數，不僅包括社會婚配習俗影響，而且包括供精子代生活與結婚地域分布等影響，即僅有部分供精子代在實際生活中可能發生近親婚育，且α'＜α。本文為簡化問題描述，僅考慮一代血緣關系，如果按照家族三代內為近親結婚，則需要分析三代血緣關系的男女數量。

根據上述分析及式(1)和式(2)，按照概率定義，供精導致近親結婚的概率為:

上式含義在于:在Ω表示的婚齡群體中存在供精子代，除了已知有血緣關系男女不能結婚外，其他均存在婚配可能性，在此條件下，供精子代發生近親結婚的概率。

1．2 供精導致近親婚育的人口婚配模型

某一地區在一定時期婚齡男女人數m，n均為隨機數，那么，如何來確定樣本值呢?采用兩類方法:一是直接分析婚齡人數的變化規律，建立婚齡人口隨機模型［13］;二是分析該地區人口總數的變化率，根據婚齡人數占人口總數的比例估計婚齡男女人數。假設該地區在tk，k=1，2…時期的人口總數為x(tk)，人口增長率的系數(不是增長率)為a(tk)，人口增長的隨機干擾系數為σ(tk)，干擾變量為Wiener隨機過程w(tk)，則參考文獻［13］的人口模型，總人口變化規律可以用下述方程描述:

采用y(tk)表示總人口數x(tk)中婚齡人數，其比例為ξ^(tk)，則有y(tk)=ξ^(tk)x(tk)。同時，設婚齡人群中男女比例為p(tk)，那么，適婚男女人數為

通過地區人口調查和血緣關系統計，獲得(1)和(4)式的參數，就可以估計出人口數量m，n和~ml，~nl分布，從而可以確定公式(3)中地區人口自由婚配總樣本數。

1．3 供精子代近親人口數量估計模型

如何估計精子庫供精子代數量。設在tk－τk，k=1，2…時期采用捐精者(其精液被使用并成功受孕)數量為z(tk)，也用隨機方程表示變化情況:

式中，b(tk)，ρ(tk)分別表示增長率系數和隨機干擾系數。此處，考慮供精子代經過若干年后才長大結婚，因此，(4)式和(5)式之間存在時間滯后值，即(5)式中第tk:=tk－Tk年供精生育的小孩經過k年后才進入到(4)式中第tk年人口數量的統計，τk是表示小孩婚齡分布的隨機變量，選擇在區間Tk∈［15，60］上服從泊 松分布P(λ)，λ=16，如 圖2所示。

圖2 供精子代結婚年齡的泊松分布Fig．2 Poison Distribution of Marriage Ages for Sperm Donors’Children

設一個捐精者最大供精H份，其中hj(hj≤H，j=1，2…J)份精液成功生育了個男女孩。考慮供精兩種統計關系:

綜合上述兩個方面，得到捐精者與供精子代之間的數量關系為:

設男女比例為，則所有供精生育男孩與女孩的總量估計為:

［7，8］，考慮捐精者及其兄弟姐妹生育的小孩(男孩數+女孩數)總數為:

式中，β為一個統計系數，主要根據該地區某一時期三代血緣關系中家庭成員平均數量來確定，譬如，統計捐精者父母的兄弟姐妹數量、捐精者兄弟姐妹以及表兄弟姐妹數量、捐精者家庭生育小孩的平均個數，從而確定一個合理的估計量β。

取男女比例為p(t)，則所有捐精者近情后代中男孩與女孩的總量估計值為:

1．4 供精導致近親婚育的綜合概率指標

綜合式(3)、(6)和(7)，采用幾何不等式，可以得到供精導致近親結婚的最大概率公式:

上式揭示了供精導致近親結婚風險性的主要因素。

在式(3)基礎上，估計在一定時間周期，如1年，2年，…，5年可能發生近親結婚的幾率為:

其中，K表示婚育統計的時間段，Pm，n(tk)由式(10)中將m，n，m⌒，n⌒，m︶，n︶，p，J=z(t～k換成相應的tk時期的值計算得到，即:

式中，考慮人的成長周期Τκ，用t～k=tk－τk表示在第t～

k年AID生育的小孩按照Tk泊松分布歸入到第tk年結婚生育人口統計中。

2 供精導致近親婚育風險評估的統計方法

2．1 供精導致近親婚育概率參數估計

如何確定式(12)中隨機參數，是相對復雜的系統性問題。譬如，某一地區在某一時期人口數、婚齡男女比例及實際登記結婚的人口數量、近親血緣關系的人口分布等，需要從戶籍管理與民政部門獲取統計數據，并對居民抽樣調查。限于篇幅，本文僅以精子庫統計為例，如何確定供精子代數量分布參數。分兩步考慮:一是選擇某一個或幾個精子庫進行樣本數據統計，確定供精子代總數分布情況;二是統計單個捐精者提供多份精液生育小孩的情況，包括生育時間、男(女)孩數量。此外，調查捐精者及其近親生育情況，包括捐精者3代直系親屬的人數，包括伯(叔)父、姑媽、舅舅、姨媽、兄弟姐妹、堂(表)兄弟姐妹、侄兒女、堂(表)侄兒女等人數，制作合適的調查表。根據調查數據(捐精者數量J、最大供精數H、二代血緣關系子代數量采用偏最小二乘方法確定式(6)和(8)參數估計值即:

2．2 供精子代婚配模型參數估計

針對精子庫供精子代長大后可能生活地區，如湖南省的精子庫主要向該省供精，考慮該省人口流動特點，應將廣東省(廣州市、深圳市、惠州市)、湖北省武漢市等省市人口統計進來，因為這些區域是該省人口最大流向地域。通過調查這些地區在供精子代婚齡時期人口數量的變化、適婚男女比例、近親血緣關系和登記結婚人口的比例，確定式(4)中主要參數的估計值。例如，收集該地區5年以上人口數據，建立人口數量時間tk序列樣本X(tk)或(k=1，2，…)，采用自回歸滑動平均方法，獲得人口變化的平穩時間序列，由矩估計方法確定參數a^(tk)和a～^(tk)，再用白噪聲迭代辨識方法確定參數σ^(tk)和σ～^(tk)，具體統計方法和計算步驟可參考文獻［7，14］，不贅述。

2．3 供精子代近親婚育風險性調查流程

供精子代從出生到長大婚育在時間和地域分布上具有極大的隨機不確定性，因此，近親生育風險的調查分析與評估是一項時間與空間跨度很大的工作，需要做好調查規劃。根據概率模型，主要包括兩部分:(1)精子庫捐精者及其供精信息檔案管理，捐精者抽樣回訪調查，供精子代抽樣調查;(2)精子庫影響區域人口數與婚育情況調查。按照時間順序，兩部分工作關系(流程)如圖3所示。

由于調查數據的獲取需要通過不同的醫療機構(精子庫、不孕不育科室)或政府部門(戶籍、民政)，數據的完整性難以保證，因此，需要優化模型中樣本統計方法，以較少的樣本數獲得更優的調查統計結果。現代社會信息化廣泛實施，為獲得較詳細的調查數據提供了有力手段，可以建立專門的精子庫倫理風險性調查信息系統。

圖3 供精導致近親生育風險性的調查流程Fig．3 Process of Investigation for Potential Risk of Consanguineous Marriage Between Sperm Donors’Children

3 供精子代近親婚育概率的蒙特卡洛模擬分析

本文采用蒙特卡洛數據模擬方法來驗證概率模型的表現特征和有效性。設某一精子庫供精子代長大后生活地區的人口數為460萬左右(為模擬計算精確性，設為4657349人)，根據以往人口統計數值估算并采用蒙特卡洛(Monte Carlo)抽樣，模擬在未來20年該地區人口變化情況，公式(4)，(9)主要參數如表1所示。

根據式(4)對應的隨機方程計算Euler-Marayama格式［13］，計算20年該地區人口總數與結婚人口數的分布。

考慮該地區精子庫在5年內供精生育小孩情況，這些小孩數量由式(5)～(9)中捐精數量確定，主要參數如表2所示。由此計算5年內捐精人數(起始數量為5463人，最大供精份數為5份)，供精子代數量和模擬捐精者近親后代數分布如表2所列。

表1 某地區婚配人口數預估模型模擬計算的主要參數Tab．1 Simulation Values of Parameters with Marriage Population Scale Model in a Given Dist rict

表2 供精子代人口預估模型參數值及供精數與子代數模擬值Tab．2 Parameters’Values with Population Estimate Model of Sperm Donors’Children and Simulation Number of Given Sperms and their Children

精子庫連續5年供精生育的小孩長大后結婚生育，根據婚育年齡泊松分布確定近親婚育的年度人口數，由式(10)計算每年度發生近親結婚風險概率分布如圖4所示。其次，為了考察單個供精者最大供精數對該類風險性的影響，模擬不同最大供精數導致近親結婚的風險概率，得到累計概率分布如圖5所示和不同人口規模下的概率分布曲面如圖6所示。

從蒙特卡洛模擬的結果可以看出:(1)最大風險概率值小于3×10－4，說明合理控制精子庫捐精數量和供精區域范圍，其倫理風險性總體上是比較小的;(2)某一時期供精子代發生近親婚育集中于婚齡時期，如圖4所示;(3)比較精子庫供精范圍、管理模式和供精子代及同代近親生活區域的人口規模、流動性和遠近關系等因素，最大捐精數量和近親人口數量及其分布對這類風險性的影響是比較大的。因此，需要控制單個供精者的精液最大受孕數量和提倡異地供精，從圖5和6所示概率分布可以得到依據。

在模擬最大捐精數(最大受孕數量)對風險性影響時假設不同供精數量都被完全采用，使得供精子代數量不受限制，這與實際情況有所不一致。由于某一地區一定時期內考慮不育不孕家庭采用供精生育的數量是有限的，因此，在此約束條件下考慮不同最大捐精數對倫理風險性的影響，結果會有所不同，限于篇幅，不在此探討。

圖4 在給定供精數量和人口規模條件下供精子代發生近親結婚的概率分布Fig．4 Probability of Consanguineous Marriage between Sperm Donors Children from Model Simulation with Given Sperms and Population Scale

圖5 不同最大供精數下供精子代發生近親結婚概率(20年累計分布)Fig．5 Total Probability of Consanguineous Marriage between Sperm Donors Children with Different Maximum Use of Sperm Donors(in 20 years)

4 結論

本文分析了供精子代出生到婚育過程，建立了近親婚育風險性評估的概率模型與統計方法，探討了供精導致近情婚育風險性調查的主要流程。在模型與方法上發展了已有文獻的成果，主要在于:(1)給出了供精導致近親婚育風險概率的嚴格數學定義，分析了樣本空間的構成和抽樣統計方法;(2)給出了在男女自由婚配條件下供精近親婚育概率的最大估計方法和樣本數據的獲取流程;(3)給出了精子庫供精倫理風險性評估的蒙特卡洛模擬方法，可分析風險性主要因素的影響程度。本文以理論分析與數據模擬試驗為主，仍需要在模型參數分布、樣本組成與統計方法上做進一步探討和細化，才能很好地應用于精子庫倫理風險調查和評估之中。

圖6 不同最大供精數和不同人口規模中供精子代發生近親結婚概率分布Fig．6 Probability Curved Surface of Consanguineous Marriage between Sperm Donors Children from Model Simulation with Different Maximum Use of Sperm Donor and Population Scale

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