益氣降濁湯對冠心病不穩定型心絞痛患者MMP-3與TIMP-1的影響*

王瑩威，張 瑤，魏明慧，王亞威，劉 勇

(1.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學研究生學院中醫內科學，黑龍江 哈爾濱 150040；3.黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院，黑龍江 哈爾濱 150000；4.黑龍江省中醫藥科學院，黑龍江 哈爾濱 150030)

·臨床研究·

益氣降濁湯對冠心病不穩定型心絞痛患者MMP-3與TIMP-1的影響*

王瑩威1，張 瑤2，魏明慧3，王亞威4，劉 勇1

(1.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學研究生學院中醫內科學，黑龍江 哈爾濱 150040；3.黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院，黑龍江 哈爾濱 150000；4.黑龍江省中醫藥科學院，黑龍江 哈爾濱 150030)

目的 觀察益氣降濁湯治療痰濁為主的冠心病不穩定型心絞痛(UA)患者時，對患者血清基質金屬蛋白酶-3(MMP-3)、基質金屬蛋白酶組織抑制物-1(TIMP-1)水平的影響及其作用機制。方法 隨機原則將60例UA患者分為對照組30例和治療組30例，對照組采用常規治療，治療組加用益氣降濁湯，療程共14d，酶聯免疫標記(ELISA)測定血清MMP-3，TIMP-1水平，結果 兩組患者癥候積分較治療前均有改善(P<0.05)。兩組患者MMP-3，TIMP-1較治療前均有改善(P<0.05)，MMP-3/TIMP-1比較，治療組優于對照組(P<0.05)。結論 常規治療基礎上加用益氣降濁湯，UA患者可獲得更好的療效，對MMP-3和TIMP-1的影響，可能是益氣降濁湯改善UA病情的重要機制。

益氣降濁湯，不穩定型心絞痛，基質金屬蛋白酶-3，基質金屬蛋白酶組織抑制物-1

不穩定型心絞痛(unstable angina pectoris，UA)是由于動脈粥樣斑塊破裂或糜爛，伴有不同程度的表面血栓形成、血管痙攣及遠端血管栓塞所導致的一種不穩定的心肌缺血綜合征[1]。基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPS)通過消化纖維帽成分而促使斑塊不穩定性或破裂，其中在動脈粥樣硬化表達中的有基質金屬蛋白酶3(MMP-3)又被稱為基質裂解素-1，在斑塊的關鍵部位，MMP-3的過度表達能促進粥樣硬化斑塊的破裂，加速UA的進程。而TIMP-1是其特異性生理抑制物，能夠特異性的抑制MMP-3的活性，從而有利于斑塊的穩定而減少冠脈事件發生。本研究通過觀察益氣降濁湯對痰阻心脈型不穩定型心絞痛MMP-3和TIMP-1的影響，探討益氣降濁湯對UA的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年4月—2015年4月黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院心血管三科住院治療的60例UA患者，UA診斷標準參照2007版《ACC/AHA不穩定型心絞痛/非ST段抬高心肌梗死指南》，痰阻心脈證則參照2002年衛生部《中藥新藥治療冠心病心絞痛的臨床指導原則》，60例患者隨機分為治療組30例，男16例，女14例，年齡(61.8±7.2)歲，病程(7.2±3.3)a。觀察組30例，男18例，女12例，年齡(62.2±7.5)歲，病程(7.5±3.4)a。2組患者性別、年齡、病程和病情等方面無統計學差異(P<0.05)。

1.2 納入標準 ①符合診斷標準。②年齡40～75歲。③受試者知情同意。

1.3 排除標準 并發心肌梗死、嚴重心律失常、有明顯心衰癥狀者；除心血管系統外嚴重器質性疾病；惡性腫瘤患者；嚴重并發糖尿病患者；嚴重并發高血壓患者；妊娠、哺乳期婦女；合并其它急慢性感染者。

1.4 治療方法 2組均給予常規治療，靜脈滴注硝酸酯類藥物欣康(單硝酸異山梨酯注射液)20 mg加入氯化鈉注射液250 mL，同時口服抗血小板聚集藥物拜阿司匹靈(阿司匹林腸溶片)100 mg日1次、波立維(硫酸氯吡格雷)75 mg日1次，降脂藥立普妥(阿托伐他汀鈣片)10 mg日1次。治療組在上述常規藥物的基礎上，加用益氣降濁湯：黃芪20 g，莪術15 g，苦參15 g，川芎10 g，當歸10 g，日兩次水煎服(黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院制劑室制備)。

1.5 觀察指標 ①中醫證候積分評分標準 根據UA患者癥狀、體征分級并評分，計分標準：主證按0(無)，2(輕)，4(中)，6(重)分計，次證按0(無)，1(輕)，2(中)，3(重)分計。②采用酶聯免疫吸附法(專人統一進行操作)檢測血清MMP-3、TIMP-1的水平(深圳晶美生物工程公司)。③肝腎功等安全指標、藥物不良反應。

2 結果

2.1 中醫癥狀改善情況比較 比較兩組患者治療后中醫癥狀積分，觀察組下降幅度更明顯(P<0.01)，見表1。

2.2 MMP-3、TIMP-1含量比較 兩組患者治療后MMP-3、TIMP-1含量均下降(P<0.05，P<0.01)，且治療組下降的幅度較對照組明顯(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后癥狀積分、MMP-3、TIMP-1水平比較

2.4 不良反應 兩組治療前后肝腎功等安全指標變化不明顯，未發現其他的不良反應。

3 討論

冠心病不穩定型心絞痛是急性冠狀動脈綜合征的表現形式之一，既可以逆轉成穩定型心絞痛，也可惡化為急性心肌梗死或心源性猝死[2]。MMP-3作為MMPS基質溶解素亞家族的重要成員，能夠通過降解蛋白多糖核心蛋白、層粘連蛋白以及基底膜增加了斑塊的易損性。此外，肥大細胞脫顆粒時釋放類胰蛋白酶激活前MMP-3，MMP-3激活MMP-1，而后觸發更廣泛的基質降解，這一系列的瀑布反應促進了纖維帽的重塑，從而導致了斑塊的不穩定[3]。TIMP是MMP-3的特異性生理抑制物，機體正常狀態下TIMP-1和MMP-3的分泌保持著一種動態平衡，若給予外界因素干擾，這種平衡是能夠被打破的[4]。羅怡軍[5]等研究證明，UA組、急性心肌梗塞(AMI)組MMP-3濃度明顯高于穩定型心絞痛(SAP)組。Johnson[6]等研究證實，敲除MMP-3基因可減少血管內膜的形成，MMP-3與纖維帽的形成，粥樣斑塊穩定性相關，且首次發現MMP-3參與了MMP-9的活性調節。沙洪芳[7]等研究發現，急性心肌梗塞(AMI)發生時，伴有MMP-3的過度釋放，雖然TIMP-1也有明顯增高，但難以抑制過度升高的MMP-3的活性，MMP-3/TIMP-1比例失衡。由此可見，MMP-3、TIMP-1的含量水平可反應斑塊的穩定性。

益氣降濁湯由黃芪、莪術、苦參、川芎、當歸、組成。黃芪補脾益氣為君，氣行則血行，莪術破血行氣，苦參清利痰濕，川芎辛散溫通，活血祛瘀共為臣藥，當歸為佐，養血活血，防莪術破血伐氣之力太過，諸藥配伍，即可化痰祛瘀，又可疏利氣機，活血化瘀，使脈道通暢，陽氣得升，濁陰得降[8]。因此，在規范化治療之上，加用益氣降濁湯能夠進一步降低以痰濁為主的不穩定型心絞痛的臨床癥狀[9]、影響血清MMP-3、TIMP-1，更好的穩定斑塊。通過以上研究顯示，益氣降濁湯治療痰濁為主的不穩定型心絞痛的機制可能與降低血清MMP-3表達，增加TIMP-1水平表達，維持MMP-3/TIMP-1平衡，從而穩定斑塊，改善臨床癥狀及預后。

[1]楊溶海，方長庚，梁建光.丹參多酚酸鹽對急性心肌梗死患者血清sCD40L、E-選擇素、P-選擇素的影響[J].中國動脈硬化雜志，2014，05：502-504.

[2]李可文.中西醫結合治療不穩定型心絞痛概況[J].湖南中醫雜志，2015，01：159-161.

[3]Klein T，Bischoff R.Physiology and pathophysiology of matrix metalloproteases[J].Amino Acids，2011，41：271-290.

[4]Yan-Liang，Wang，Xin-Jun Li，Rui-Feng，Qin.et al.Matrix metalloproteinase and its inhibitor in temporomandibular joint osteoarthrosis after indirect trauma in young，goats[J].British Journal of Oral & Maxillofacial Surgery.2007，Vol.46(3)，192-197.

[5]羅怡軍，王仲華.急性冠脈綜合征患者血清基質金屬蛋白酶-1和基質金屬蛋白酶-3濃度研究[J].社區醫學雜志，2013，23：14-16.

[6]Johnson JL，Dwivedi A，Somerville M，et al.Matrix Metalloproteinase(MMP)-3 Activates MMP-9 Mediated Vascular Smooth Muscle Cell Migration and Neointima Formation in Mice[J].Arteriosclerosis，Thrombosis，and Vascular Biology.2011，Vol.31(9)，e35-e44.

[7]沙洪芳，秦玲，李洋，等.MMP-3、MMP-9及TIMP-1在急性心肌梗塞中的表達及其意義[J].吉林大學學報(醫學版)，2008，05：860-863.

[8]王瑩威，蔣寧，高嵩山，等.冠心病不穩定型心絞痛與MMP-1、MMP-2、MMP-3相關性研究[J].遼寧中醫雜志，2013，07：1330-1331.

[9]王瑩威，王亞威，賈振，等.益氣降濁湯治療痰阻心脈型胸痹心痛探析[J].河南中醫，2013，09：1470-1471.

Effect ofYiqiJiangzhuoDecoctionon MMP-3 and TIMP-1 of Coronary Heart Disease Patients with Unstable Angina

WANG Ying-wei1，ZHANG Yao2，WEI Ming-hui3，WANG Ya-wei4，LIU Yong1

(1.TheFirstAffiliatedHospitalofHeilongjiangUniversityofTraditionalChineseMedicine，Harbin150040，Heilongjiang；2.SchoolofPostgraduateStudents，HeilongjiangUniversityofChineseMedicine，Harbin150040，Heilongjiang；3.TheSecondAffiliatedHospitalofHeilongjiangUniversityofTraditionalChineseMedicine，Harbin150000，Heilongjiang；4.HeilongjiangAcademyofTraditionalChineseMedicine，Harbin150030，Heilongjiang)

Objective：To observe the effect and mechanism ofYiqiJiangzhuoDecoctionon matrix metalloproteinase-3(MMP-3) and matrix metalloproteinase tissue inhibitor-1(TIMP-1) of coronary heart disease patients with unstable angina(UA).Methods：60 patients were randomly divided into one treatment group and one control group，30 cases per group.The control group was treated with conventional medicine while the treatment group was addedYiqiJiangzhuoDecoctionbesides the conventional medicine，14 days a course.Enzyme-linked immunosorbent mark(ELISA) was used to detect serum MMP-3 and TIMP-1.Results：The symptom scores of the two groups increased when compared with the pre-treatment(P<0.05).The MMP-3 and TIMP-1 of the two groups improved(P<0.05) when compared with the pre-treatment，but the MMP-3 and TIMP-1 of the treatment group was better than that of the control group (P<0.05).Conclusion：The conventional treatment plusYiqiJiangzhuoDecoctionhas a better effect on the treatment of UA patients.The effect on MMP-3 and TIMP-1 may be an important mechanism ofYiqiJiangzhuoDecoctionto improve UA patients.

YiqiJiangzhuoDecoction，unstable angina，MMP-3，TIMP-1

黑龍江省博士后科研啟動基金，LBH-Q10177，益氣降濁顆粒對大鼠急性心肌缺血性損傷的保護作用。

王瑩威(1945.04-)，女，哈爾濱人，博士，中藥學博士后，研究方向：中醫內科學心血管方向。E-mail：58462235@qq.com

R256.22

A

1007-2349(2015)10-0019-03

2015-08-17)