腎臟移植患者中厄他培南和他克莫司的藥物相互作用研究

朱春麗，吳家清，李 琴，劉 東，周結學，蒙善東，申 升，鄭克立

(廣東省第二人民醫院器官移植科，廣州 510317)

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·論 著·

腎臟移植患者中厄他培南和他克莫司的藥物相互作用研究

朱春麗，吳家清△，李 琴，劉 東，周結學，蒙善東，申 升，鄭克立

(廣東省第二人民醫院器官移植科，廣州 510317)

目的 觀察廣東地區腎臟移植患者同時服用他克莫司(FK-506)與厄他培南后兩種藥物的相互作用。方法 回顧性評價2013年12例腎臟移植患者的情況，利用全自動免疫化學發光儀分析患者在服用厄他培南前后他克莫司的血藥濃度。結果 首次服用厄他培南3 d后，他克莫司的血藥濃度由(7.5±0.34)ng/mL升高到(13.8±0.25)ng/mL(P<0.05)，利用藥物相互作用可能性量表(DIPS)得出的分數可知，厄他培南與他克莫司在患者體內可能存在某種機制相互作用。結論 腎臟移植患者同時使用他克莫司和厄他培南時應及時調整他克莫司的劑量，防止藥物中毒。

腎移植； 厄他培南； 他克莫司

他克莫司(FK-506)是藤澤公司從放線菌屬筑波鏈真霉n09993提取的一種代謝產物，其化學結構屬23元環大環內酯類免疫抑制劑,由于其強大的免疫抑制作用，現已廣泛用于腎臟、肝臟等器官移植[1]。厄他培南是1-甲基碳青霉烯類藥物，對大范圍的革蘭陽性菌、革蘭陰性菌以及厭氧菌均有抗菌作用，尤其是腸桿菌科[2]。腎臟移植患者發生尿路感染(UTIs)的風險極大，因此移植后亦廣泛使用厄他培南治療預防UTIs。對于厄他培南與他克莫司之間是否存在藥物相互作用并沒有經過驗證達成共識，本項研究旨在觀察廣東地區腎臟移植患者同時服用他克莫司與厄他培南后兩種藥物的相互作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2013年期間收治的腎臟移植患者12例納入研究，納入標準：首次服用厄他培南時，他克莫司劑量已維持在穩定的血藥濃度，以及服用厄他培南期間，腎臟及肝臟功能穩定。

1.2 方法 按醫生處方連續服用厄他培南48 h后，利用全自動免疫化學發光儀SRi1000(美國，雅培)檢測他克莫司的血藥濃度;使用了藥物相互作用可能性量表(DIPS)客觀評價他克莫司與厄他培南兩種藥物之間的相互作用。

1.3 統計學處理 使用SPSS17.0軟件進行數據處理和分析，經Hardy-Weinberg平衡檢驗后，使用檢驗統計分析厄他培南服用前后他克莫司的濃度變化及劑量變化。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 厄他培南服用前后他克莫司在患者體內日常劑量與血藥濃度的比較 開始服用厄他培南后，患者體內他克莫司的血藥濃度顯著上升，首次服用厄他培南3 d后，他克莫司血藥濃度由(7.5±0.3)ng/mL升高到(13.8±0.2)ng/mL；在服用厄他培南前，為達到理想治療濃度而使用的他克莫司平均劑量為(0.081±0.030)mg/kg，而在服用厄他培南后，他克莫司平均劑量減少到(0.042±0.020)mg/kg，厄他培南使用前后他克莫司血藥濃度、劑量差異均有統計學意義(P<0.05)。

2.2 DIPS分析結果 12例患者DIPS分析總分為5～6分，說明藥物相互作用是顯著的，見表1。

表1 DIPS分析

3 討 論

他克莫司體內代謝通過Cyp3A4與Cyp3A5同工酶在肝臟進行，腸道吸收后，他克莫司首先進入血液中，99%的他克莫司與血清中的清蛋白和酸性糖蛋白結合，通過Cyp3A4與Cyp3A5同工酶和P-糖蛋白將藥物代謝分解或者外排進入腸腔，減少胞內藥物濃度。Bhaloo等[6]報道，利福平通過抑制肝臟細胞色素P450酶系統，使得他克莫司濃度上升，到達毒性水平。Clark等[7]報道，在合成類固醇替勃龍通過細胞色素P450和其同工酶Cyp3A4與Cyp2C9的抑制作用后，他克莫司濃度上升。因此，肝臟Cyp3A4(少數情況是Cyp3A5)同工酶起到對他克莫司廣泛代謝藥物的作用。厄他培南作為廣譜抗生素，表現出了對需氧菌與厭氧菌的影響。厄他培南與蛋白質結合，尤其是清蛋白(85%～95%)結合比率與厄他培南在血漿濃度相關。當厄他培南濃度小于100 mg/L時，其血漿蛋白結合率為95%；當濃度為300 mg/L時，為85%。在靜脈注射1 g后，濃度在2～3 h達到頂峰[8-9]。厄他培南的血漿消除半衰期為4 h，靜脈注射后，約有40%的藥物以原形通過尿道排出。厄他培南的排泄量約為注射劑量的10%。厄他培南不是P-糖蛋白或細胞色素同工酶的酶作用物，也不是它們的抑制劑[10-11]。因此，從藥物代謝途徑看，厄他培南沒有通過cyp450和其同工酶Cyp3A4與Cyp2C9對他克莫司代謝影響。

本研究對12例因需要治療UT IS而注射厄他培南的患者通過日常測量調整了他克莫司的濃度，使他克莫司的劑量減少到可以達到預計治療濃度。這些結果是顯著的，但是不能以此定性認為是由于厄他培南對他克莫司的作用機制使得他克莫司濃度增加。通過DIPS分析可以看出，藥物相互作用是顯著的,不良藥物反應的因果關系量表與DIPS用于評價患者體內他克莫司濃度與服用厄他培南的變化相關性，以及他克莫司與厄他培南相互作用的可能性。這一量表使用了一系列是/否問題進行評分，以評估發生藥物相互作用的可能性：極可能(>8分)，可能(5～8分)，稍有可能(2～4分)，可疑(<2分)。由利用DIPS得出的分數為5～6可知，厄他培南與他克莫司在患者體內存在某種機制相互作用影響。

總的來說，在該項研究中，觀察到使用厄他培南時對他克莫司濃度的影響是顯著的，血藥濃度由(7.5±0.34)ng/mL升高到(13.8±0.25)ng/mL(P<0.05)；在使用厄他培南前，為達到理想治療濃度而使用的他克莫司平均劑量為(0.081±0.03)mg/kg，而在服用厄他培南后，其值減少到(0.042±0.02)mg/kg(P=0.003)，因此懷疑可能由于厄他培南引發的他克莫司代謝的抑制作用，降低了為達到理想治療濃度所需的藥物劑量，所以建議在接受他克莫司治療時對服用厄他培南的患者，應密切監視他克莫司的藥物濃度，預防他克莫司藥物中毒。

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Interaction influence of two drugs after simultaneously taking tacrolimus and ertapenem in renal transplant patients

ZHUChun-li，WUJia-qing△,LIQin,LIUDong,ZHOUJie-xue,MENGShan-dong,SHENSheng,ZHENGKe-li,

(DepartmentofOrganTransplantation,GuangdongProvincialSecondPeople′sHospital,Guangzhou,Guangdong510317,China)

Objective To observe the interaction of tacrolimus(FK-506) and ertapenem after simultaneously taking in renal transplant recipients of Guangdong region.Methods Twelve renal transplant recipients in our hospital during 2013 were retrospectively evaluated.The blood drug concentrations of tacrolimus and ertapenem were detected by using the automatic chemoluminescence immunoassay.Results The blood concentration of tacrolimus on 3 d after taking was increased from(7.5±0.34)ng/mL to(13.8±0.25)ng/mL(P<0.05).The fraction derived from the drug interaction potential scale indicated that certain mechanism of interaction action and influence of ertapenem and tacrolimus existed in the patient′s body.Conclusion In simultaneously using tacrolimus(FK-506) and ertapenem for kidney transplant patients,the tacrolimus dose should be timely adjusted for preventing the drug poisoning.

renal transplant； tacrolimus； ertapenem

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朱春麗，女，本科，主管技師，主要從事臨床免疫學研究。

△通訊作者，E-mail:julivictor@163.com。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.19.031

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1672-9455(2015)19-2890-02

2015-03-25

2015-07-10)