21-三體綜合征與兒童血液系統疾病

冉云霓 綜述，肖劍文 審校

(重慶醫科大學附屬兒童醫院 400014)

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·綜 述·

21-三體綜合征與兒童血液系統疾病

冉云霓 綜述，肖劍文△審校

(重慶醫科大學附屬兒童醫院 400014)

唐氏綜合征； 急性白血病； 暫時性骨髓增殖性疾病

唐氏綜合征(DS)即21-三體綜合征，以其典型的特殊面容和認知損害、高發消化道畸形、心臟缺陷、內分泌及免疫缺陷等先天畸形為特征[1]。研究發現，DS患兒容易發生多種血液系統疾病，如DS患兒可發生巨紅細胞癥、短暫性血小板計數異常、暫時性骨髓增殖性疾病等，急性白血病的患病風險顯著高于健康者[2]；但與之相反的是，除了視網膜母細胞瘤和生殖細胞瘤以外，DS患兒發生其他實體腫瘤的風險較低[3]。這一現象提示21號染色體可能既促進白血病發生，同時又攜帶有其他實體瘤的抑癌基因。此外，許多研究也表明，DS患兒的白血病細胞具有許多特征，能影響其化療時的應答。本文總結與DS相關最常見的血液系統疾病特點，討論DS合并白血病的治療方法及其影響，綜述如下。

1 概述

不同年齡階段的DS患兒可能表現出不同的造血系統異常，主要的血液系統疾病及其特點見表1[2]。

表1 與DS相關的主要血液病特點

基于以上數據及特征，目前建議DS患兒出生后2個月后、未到2個月但出現暫時性骨髓增殖性疾病(TMD)或白血病表現時均應進行血常規及白細胞分類檢查。如果血常規及白細胞分類正常、沒有肝脾腫大等其他異常表現，則每年隨訪血常規及白細胞分類1次；如果有上述異常或出現其他異常表現，則需監測血常規直至完全正常。通常3個月內、最長不超過半年，外周血可疑細胞消失、血細胞計數恢復正常；若血細胞持續異常尤其是血小板長期處于較低水平者，需進行骨髓檢查以排除白血病尤其是急性髓細胞白血病(AML)[2]。

2 DS合并血液疾病的特點、治療及預后

2.1 胎兒及新生兒的一過性異常 DS患兒的造血異常起源于胎兒期。妊娠中期，DS患兒肝臟中巨核系-紅系祖細胞增多，但巨核細胞和紅細胞生成障礙。這一改變常導致出生后DS患兒外周造血異常，如中性粒細胞增多(80%新生兒)、血小板減少癥(66%新生兒)、紅細胞增多癥(33%新生兒)等[2]。多數情況下這些血細胞異常并沒有臨床表現，1周內逐漸消失，隨后出現短暫的巨紅細胞癥和血小板增多癥等。隨著時間推移，1歲以內DS患兒T及B淋巴細胞增殖明顯低于健康兒童[2]；以后雖然T細胞數量逐步達到健康人水平，但B細胞降低或保持正常低水平。這也部分解釋了DS易發生感染的原因[4]。

2.2 嬰兒TMD 除了以上常見異常情況，3%～10%的DS嬰兒(包括無染色體核型改變者)會出現TMD，即一過性白血病和短暫性骨髓增生異常[5]。TMD特點為骨髓中髓-巨核系細胞克隆性增殖，外周血可見原始幼稚血細胞。TMD可無明顯癥狀，也可出現致命的并發癥。有報道分析，TMD患兒最常見的癥狀為肝脾腫大(約占56%)，其次是出血(25%)、胎兒水腫、胸腹腔和心包積液等(21%)[6]。TMD患兒血常規表現為不同程度白細胞增多(與髓系細胞克隆性增殖一致)、血小板減少和貧血；外周血涂片可見有核紅細胞、巨大血小板和巨核細胞碎片[5]。多數TMD患兒出生后3個月內疾病自限，若不治療則15%～20%患兒死亡。表現為嚴重的、致命性癥狀的TMD嬰兒，使用小劑量阿糖胞苷1 mg/(kg·d)×7 d，治療效果良好。需考慮接受治療的TMD患兒的高危因素包括：高白細胞者(WBC>100×109/L)，有出血表現者，肝功能顯著異常者，有胸腔、心包或腹腔積液者，早產兒，低出生體質量兒(產重<小Kg)和未能自行緩解者等，約20%的患兒可發展為AML[5]。目前尚不明確是否可以通過小劑量阿糖胞苷而防止TMD嬰兒進展為AML。

2.3 DS合并白血病(DS-AL) DS合并急性白血病的機會較非DS顯著增加，而其治療與預后也有很多不同之處。在制定DS合并急性白血病患兒的治療方案時，需考慮其全身狀況及其遠期生存質量[7]。目前國際上有專門適合于DS-AL的治療指南。

2.3.1 DS合并急性髓細胞白血病(DS-AML) 5歲以內DS患兒發生AML的概率為非DS的150倍[2]。因為DS-AML有其獨特的臨床和生物學特征，故世界衛生組織2008治療指南將其被定義為一種獨特的AML類別[8]。約20%～60%的DS-AML患兒在發展成為典型AML之前表現為隱匿的骨髓異常增生跡象，如持續數月的血小板減少、骨髓纖維化等[8]。由于發生骨髓增生異常或者AML的DS患兒均對化療有相似的高敏感度，因此也有人提出應該將二者設定為同一種疾病[9]。

DS-AML的臨床特點包括：診斷時年齡一般小于或等于5歲、白細胞計數較低、多無中樞浸潤證據等[7]。根據骨髓細胞形態學分類及采用流式細胞技術檢測白血病細胞表面的巨核細胞標志物發現，66%的DS-AML患兒為急性巨核細胞性白血病(AML-M7)[10]。據估計，DS發生AML-M7型的風險較非DS兒童高500倍[1]。DS-AML-M7患兒白血病細胞也有典型的特征，即幾乎100%的患兒白血病細胞中GATA1轉錄因子發生突變并導致巨核細胞及紅細胞前體分化異常；高發染色體異常，如8、21號染色體拷貝數增加等[11]。

由于DS-AML患兒白血病細胞多有GATA1突變及21-三體對阿糖胞苷代謝的影響，故DS-AML患兒對于多種化療藥物特別是阿糖胞苷非常敏感[11]；與此相似的是，更多的化療不良反應尤其是骨髓抑制、蒽環類藥物心臟毒性也與DS有關，故以前采用的強烈化療常常增加了治療相關病死率(TRM)，而蒽環類藥物心肌病發生率增加也明顯降低了患兒生活質量和長期無事件生存率(EFS)[12]。

研究表明，單獨使用小劑量阿糖胞苷、不適合蒽環類藥物的化療方案可以降低藥物不良反應及TRM，但同時EFS也顯著降低，而化療失敗或者疾病復發者預后不佳[13]。因此，目前DS-AML治療的主流方案系基于阿糖胞苷聯合其他細胞毒性藥物，主要包括阿糖胞苷、蒽環類藥物，依托泊苷及門冬酰胺酶等[14]。目前常用于歐美的聯合化療方案為連續輸注小劑量阿糖胞苷，再使用大劑量阿糖胞苷，小劑量蒽環類和依托泊苷進行強化治療，該方案對于4歲以下DS-AML尤其是AML-M7的治愈率可達80%～100%[15]。本院采用該方案治療2例DS-AML患兒均達到完全緩解，隨訪到目前均無病生存，1例無病生存3年，1例1年；而非DS的AML-M7患者存活率則低于35%[16]。目前尚不明確的是4歲以上的DS-AML患兒預后仍然不佳，目前針對這組人群的研究尚在進行中。

2.3.2 DS合并急性淋巴細胞白血病(DS-ALL) DS患兒發生ALL的概率較非DS人群高10～20倍，但與DS-AML相比其特異性并不顯著[2]。與DS-AML不同的是，DS-ALL并沒有明確的白血病前疾病現象；DS-ALL多發生于1～10歲，發生于1歲以下者少見報道[17]。

DS-ALL與非DS-ALL臨床表現接近，但DS-ALL免疫分型為B細胞型者較非DS-ALL更常見，而T細胞型較前者少見[2]；兩組患兒細胞遺傳學也有差異，僅有20%的DS-ALL患兒有t(12;21)或者超二倍體等提示預后良好的細胞遺傳學改變，而非DS-ALL患兒尤其是1～4歲患兒檢出率高達60%；但t(9;22)或MLL基因重排等與不良預后相關的異常在DS-ALL患兒中也不多見[17]。

參與甲氨蝶呤運輸進入細胞的載體、編碼葉酸代謝的基因均在21號染色體上，因此DS患兒過度表達上述基因，DS-ALL患兒對甲氨蝶呤毒性特別敏感，與藥物相關的黏膜炎癥、肝損害增加，TRM也更高[18]；DS患兒使用糖皮質激素后發生高血糖風險增加，使用蒽環類也更易出現嚴重的心臟毒性[22]。綜上所述，對于DS-ALL化療方案的選擇與非DS-ALL有所不同。最近的兒童癌癥組研究表明，與標危化療方案相比，DS-ALL患兒接受高危化療方案治療后預后更好[19]。通過積極處理強化治療相關的不良反應和改善支持治療，可以將DS-ALL患兒的EFS提高到接近80%，和DS患兒持平。但對于DS-ALL是否也存在不同的預后因素分組目前少見報道。

2.3.3 異基因造血干細胞移植(allo-SCT)在DS-AL中的作用 無論DS-AML還是DS-ALL，總體化療效果良好，但化療失敗或者疾病復發者、DS-AML組發病時超過4歲患兒化療的預后仍然不佳。對于這些患兒，目前惟一可能治愈的方法仍是allo-SCT。出于對再誘導化療可能發生的嚴重不良反應及allo-SCT中TRM的擔憂，目前DS-AL采用allo-SCT的報道及其作用目前不多。一些報道顯示，DS患者應該能耐受造血干細胞移植[20]。最近Meissner等[21]報道表明，11例接受allo-SCT的DS-AL患兒(其中AML 3例，ALL 8例)，在行全身放療或白消安的預處理過程中，死亡原因主要是復發而不是預處理相關毒性，因此，化療效果不佳的DS-AL患兒也可考慮allo-SCT。

3 展 望

21號染色體攜帶表達1.0%～1.5%人類基因組，DS患兒中造血障礙和白血病的高發病率也表明21號染色體對于造血和白血病發生起重要作用[2]。自受精卵出現便存在的3條21號染色體可直接作用于造血干細胞，也可通過對造血微環境的間接作用增高白血病發生的風險[15，17]，但其機制尚未闡明。如果能進一步了解21號染色體在白血病發病中的作用，無論對DS和非DS合并白血病的患者都能有所收益。

DS-AL患兒的治療趨勢是更好的支持治療以及合理的化療方案，設計更安全也更有針對性的靶向治療方案，在提高其治愈率基礎上降低TRM和化療不良反應；對于化療效果不佳者需進一步研究allo-SCT的方案。

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10.3969/j.issn.1672-9455.2015.03.047

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