伊馬替尼在慢性粒細胞性白血病慢性期治療中的應用效果

程雅馨，朱薇波，劉欣，蔡曉燕，童娟，姚雯，張旭晗，伍權

(安徽醫科大學附屬省立醫院、安徽省立醫院，a 血液科，b中心實驗室，合肥 230001)

·論著·

伊馬替尼在慢性粒細胞性白血病慢性期治療中的應用效果

程雅馨a，朱薇波a，劉欣a，蔡曉燕a，童娟a，姚雯a，張旭晗a，伍權b

(安徽醫科大學附屬省立醫院、安徽省立醫院，a 血液科，b中心實驗室，合肥 230001)

[摘要]目的探討伊馬替尼治療慢性粒細胞性白血病(CML)臨床效果及生存情況，比較相關影響因素，為CML臨床治療提供依據。 方法選取明確診斷為CML慢性期患者120名，監測各組行伊馬替尼治療后，獲得完全血液學緩解(CHR)、完全細胞遺傳學緩解(CCyR)、主要細胞遺傳學緩解(MCyR)、完全分子學緩解(CMR)情況及不良反應。結果3個月CHR為81%、6個月CCyR為57%、12個月主要分子學緩解(MMR)為33%，累積獲得的CHR為97%，完全遺傳學緩解為78%，CMR為40%，5年總生存期(OS)、5年無進展生存期(PFS)分別為89%和79%；Sokal評分系統5年PFS分別為96%、80%、69%(P=0.035,P=0.008)，5年OS分別為100%、89%、71%(P=0.035，P=0.022)。 EUTOS評分系統5年PFS分別為92%、71%(P=0.036,P=0.001)，5年OS分別為94%、77%(P=0.026，P=0.005)低危組療效均明顯優于高危組，但Sokal評分低危組和中危組、中危組和高危組之間OS和PFS差異無統計學意義。對于患者在服用伊馬替尼過程中，6個月細胞遺傳學緩解率、12個月分子學緩解率與遠期疾病進展密切相關(P<0.05)。根據單因素分析、COX回歸分析，嚴重血細胞減少、停藥>4周均為影響慢性期OS和PFS的不良因素，多因素分析中僅停藥>4周為不良因素。非血液學不良反應未出現Ⅲ級以上不良反應，Ⅲ級以上血液學不良反應為粒細胞缺乏12%(16/120)、血小板減少7.5%(9/120)，僅3例在治療期間，反復出現Ⅲ級以上血細胞減少，改為尼洛替尼治療。結論(1)伊馬替尼其良好的療效及安全性適合多數新確診的慢性粒細胞白血病慢性期患者，為慢性粒細胞白血病慢性期一線治療藥物；(2)對于伊馬替尼治療的療效評價，EUTOS評分系統可能較Sokal評分系統更為有效；(3)對于處于Sokal高危組或EUTOS高危組的患者，應盡早使用二代酪氨酸激酶抑制劑提高臨床緩解率。

[關鍵詞]白血病,髓樣,慢性期；甲磺酸鹽類；緩解誘導

慢性粒細胞性白血病作為一種骨髓造血干細胞異常增生性疾病，發病率為0.001%~0.002%，占成人白血病15%左右[1]。疾病特點為形成Ph染色體，由9號染色體q34的abl易位至22號染色體q11上的斷裂叢集區，形成BCR-ABL融合基因。此基因普遍存在于95%慢性粒細胞白血病(CML)患者細胞中，通過編碼酪氨酸激酶改變下游多種蛋白磷酸化作用，從而影響細胞分化。伊馬替尼作為第一代小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)，因其明確療效及良好耐受性，迅速取代干擾素(IFN)與阿糖胞苷(Ara-C)，成為CML治療的首選治療方案[2]。本文將對我院確診的CML P210陽性120位患者進行分析，其在伊馬替尼治療中臨床表現、血液學、骨髓細胞學、細胞遺傳學等特征變化，比較伊馬替尼治療處于不同疾病分期、不同危險組的患者臨床療效、生存期，及早期細胞遺傳學、分子生物學緩解率、各臨床因素對遠期預后影響。

1對象與方法

1.1研究對象選取2010年1月至2015年1月在我院明確診斷為慢性粒細胞性白血病患者慢性期(CP)120例，男性86例，女性34例；年齡21~70歲，中位年齡為47歲；服藥時間6~60個月，中位服藥時間24個月。

所有患者均行血液學、骨髓細胞學、染色體和基因檢查，慢粒診斷及療效標準均符合張之南主編的《白血病診斷及療效標準》。所有患者依據Sokal評分、EUTOS評分進行分組。Sokal評分：低危組60例，中危組38例，高危組22例；EUTOS評分：低危組90例，高危組30例。

1.2治療方法所有初發患者均先用羥基脲降白細胞至白細胞達20×109/L萬時服用伊馬替尼治療，伊馬替尼應在進餐時服用，慢性期患者每次400 mg，每星期檢查1次血常規，達到血液學緩解(CHR)后，則每2周檢查1次。每6個月檢測染色體、骨髓細胞學、RT-PCR檢測bcr-ablP210拷貝數。治療過程中出現嚴重血液學不良反應，根據NCCN2014年指南減量或暫停用藥。

1.3觀察指標與療效評價標準根據2014年版美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南中CML療效評價標準，觀察患者服藥期間臨床表現、血常規、生化、骨髓細胞學、染色體及BCR/ABL計數，及3個月完全血液學緩解(CHR)、6個月完全遺傳學緩解(CcyR)、12個月主要分子學緩解(MMR)、以及累積獲得的CHR、CCyR、CMR。同時注意患者服藥期間藥物不良反應：血液學反應(白細胞下降、血小板減少、貧血等)和非血液學反應(包括水腫、皮疹、肝損害、心臟毒性等)。

1.4總生存率(OS)及無進展生存率(PFS)OS：患者從開始服用伊馬替尼至死亡或隨訪截止。PFS：開始伊馬替尼治療至疾病進展(失去已獲得血液學緩解、細胞遺傳學緩解、及進展為急變期或加速期)。

1.5安全性估計 根據美國國立癌癥研究所(NCI)/美國國立衛生研究院(NIH)毒性標準分析。

1.6統計學處理采用SPSS13.0統計軟件，使用Kaplan-Meier法行生存期分析，組間率的比較應用χ2檢驗，采用雙側檢驗；影響PFS及OS的單因素分析采用Log-rank檢驗，多因素分析采用COX回歸分析。P<0.05差異有統計學意義。

2結果

2.1慢性期總體療效分析本組120名慢性期患者，3個月完全CHR為81%、6個月完全CCyR為57%、12個月主要MMR為33%。累積獲得的CHR為97%，完全CcyR為78%，完全CMR為40%。5年總生存期(OS)、5年無進展生存期(PFS)分別為89%和79%；

2.2慢性期Sokal評分不同危險組療效比較根據Sokal評分，慢性期120名患者，可分為低危組占50%(60/120)、中危組占 32%(38/120)、高危組18% (22/120)，各組療效比較見表1。

三組患者5年PFS分別為96%、80%、69%(P=0.035,P=0.008)(圖1)，5年OS分別為100%、89%、71%(P=0.035，P=0.022)(圖2)均差異有統計學意義。低危組療效明顯優于中危組和高危組。

2.3慢性期EUTOS評分不同危險組療效比較根據EUTOS評分，慢性期120名患者，分為低危組占75%(90/120)、高危組占25%(30/120)。各組療效見表2。

二組患者，5年PFS分別為92%、71%(P=0.036,P=0.001)(圖3)，5年OS分別為95%、74%(P=0.04，P=0.005)(圖4)差異均有統計學意義，低危組療效明顯優于高危組。

2.46個月獲得CCyR對PFS的影響根據慢性期120名患者服用伊馬替尼6個月獲得的細胞遺傳學緩解率，患者分為3組，CCyR為57%(68/120)、PCyR為18%(22/120)、未達到MCyR為25%(30/120),3組5年PFS分別為97%、85%、63%(χ2=7.531，P=0,023)(圖5)。

2.512個月獲得MMR對PFS影響根據慢性期120名患者服用伊馬替尼12個月獲得的主要分子遺傳學緩解率，患者分為2組，MMR為33%(39/120)、未獲得MMR為67%(81/120)，2組5年PFS分別為100%、73%(χ2=6.075，P=0.01)(圖6)。

2.6安全性評估非血液學主要包括：水腫(包括四肢和眶周)73%(88/120)、肌肉疼痛49%(59/120)、消化道反應(包括嘔吐、腹瀉)38%(46/120)、疲乏60%(72/120)、皮疹20%(24/120)，肝功能損害5%(6/120)。無Ⅲ級以上的非血液學不良反應發生，無藥物減量和更換其他藥物發生。血液學不良反應：包括粒細胞減少、血小板減少、貧血，其中以粒細胞減少50.7%(61/120)和血小板減少22.4%(27/120)最為常見。其中Ⅲ級以上血液學不良反應粒細胞缺乏12%(16/120)、血小板減少7.5%(9/120)。僅3例在治療期間，因反復出現Ⅲ級以上血細胞減少，行藥物減量、終止用藥和加用細胞刺激因子處理后效果不佳，改為尼洛替尼治療。

2.7OS和PFS影響因素分析對于可能影響OS和PFS的因素，包括脾臟大小、確診時白細胞計數、血小板計數、骨髓中原始細胞數、Ⅲ級以上白細胞減少、Ⅲ級以上血小板減少、EUTOS評分、Sokal評分、停藥時間>4周進行單因素分析和COX回歸分析，單因素分析中，Ⅲ級以上白細胞減少、Ⅲ級以上血小板減少、停藥時間>4周、均為OS和PFS影響因素。COX回歸分析顯示，停藥時間>4周為PFS(P=0.015)和OS(P=0.012)共同影響因素。

3討論

慢性粒細胞白血病絕大部分多在慢性期被確診，若無有效治療，則迅速進展為加速期或急變期。既往無TKIs治療前，急變期患者中位生存期僅有4~5個月[3]。伊馬替尼,通過2-苯胺嘧啶鍵連接于BCR-ABL的ATP基團上，抑制基團自身磷酸化和磷酸化水平，減少基因復制從而促進凋亡。在I期試驗中，300 mg伊馬替尼，98%對于IFN-α耐藥的慢性期患者獲得血液學緩解，其中31%獲得完全遺傳學緩解[4]。

表1　Sokal評分系統各組療效對比[例(%)]

注：P值為低危組、中危組、高危組組間比較χ2檢驗結果

表2　EUTOS評分系統各組療效對比[例(%)]

注：P值為低危組、高危組組間比較χ2檢驗結果

IRIS明確提出伊馬替尼治療過程中早期細胞遺傳學、分子遺傳學反應與慢性期患者遠期疾病進展有關。本組實驗通過比較120名慢性期患者患者在6個月、12個月所獲得臨床緩解與遠期預后之間的關系，不難發現，6個月獲得CCyR患者、12個月獲得MMR患者5年PFS明顯高于同一時期其他患者(P<0.05)。故在臨床治療中，適時監測患者染色體、BCR-ABL計數至關重要，對于早期治療效果不佳的患者，及時藥物加量或更換其他酪氨酸激酶抑制劑，可明顯改善患者預后。

IRIS試驗中[5]，根據Sokal評分對慢性期患者60個月隨訪統計，完全遺傳學緩解(CCyR)低危組∶中危組∶高危組分別為89%∶82%∶69%，12個月MMR為50%∶30%∶19%。我們將120例患者按照Sokal評分分為低危組、中危組和高危組。研究顯示低危組12個月MMR、累積獲得CCyR、CMR、PFS、OS明顯高于高危組(P<0.05)。但低危組和中危組5年PFS(P=0.052)、5年OS(P=0.073)，中危組和高危組5年PFS(P=0.202)、5年OS(P=0.258)差異均無統計學意義。本研究中Sokal評分系統對于中危組的療效評價并無明確意義，還需要更多的臨床病例資料統計分析。

2011年，歐洲白血病組織首次提出EUTOS評分，與既往使用的Sokal評分、HasFord評分不同，該評分僅與嗜堿性粒細胞百分比、脾臟大小有關，將患者分為低危和高危兩組[6]。ELN通過統計2060位服用伊馬替尼慢性期患者，兩組18個月CCyR、5年PFS有統計學意義。另一組ELN試驗中[7]，208名慢性期患者，EUTOS評分系統5年OS(97%比80%，P=0.03)、5年PFS(95%比80%，P=0.02)均差異有統計學意義。Breccia等[5]認為，該評分系統明顯優于Sokal評分和HadFord評分。但Hoffmann[8]在隨訪中發現，兩組無論CCyR、MMR或PFS、OS均差異無統計學意義。Jabbour[9]同樣得出兩組之間PFS及OS無明顯差異的結論。本次數據EUTOS評分，5年PFS分別為92%、71%(P=0.036,P=0.001)，5年OS分別為95%、74%(P=0.04，P=0.005)均有統計學意義。但在單因素分析和多因素分析中，EUTOS評分并不是作為慢性粒細胞白血病慢性期患者OS(P=0.164，P=0.109)和PFS(P=0.089，P=0.051)的影響因素。國內目前鮮有對于EUTOS評分與慢性期患者OS、PFS關系的大樣本回顧性研究，EUTOS評分是否可以成為更有效的評價伊馬替尼療效的方法，還需要進一步驗證。

國外隨機三期試驗[10]，慢性期患者粒細胞減少Ⅲ級和Ⅳ級分別為11%和2%，血小板減少Ⅲ級和Ⅳ級分別為7%和1%，加速期和急變期服用400 mg伊馬替尼2~4周即可出現明顯骨髓抑制，較8周的慢性期患者早，考慮可能與骨髓中正常造血組織含量和造血功能有關。Marin等[11]在早期報道中提出藥物使用時間是影響CMR唯一獨立因素的論點。本組中，Ⅲ級以上的粒細胞減少和血小板減少分別為12%(14/120)和7.5%(9/120)，這些患者藥物依從性下降，至隨訪結束，僅1例達到CMR。同時單因素分析及COX分析中，均提示停藥時間>4周為影響OS及PFS不良因素。因此在治療期間密切監測患者血象，加強支持治療，必要時可更換TKIS以求獲得良好預后。

作為慢性粒細胞白血病慢性期治療的一線藥物，伊馬替尼治療過程中其高療效及安全性有目共睹，在本研究中同樣予以證實。慢性粒細胞白血病早期臨床緩解率與遠期預后密切相關。對于早期療效不佳，或處于Sokal高危組、EUTOS高危組的患者，盡早更換二代TKI藥物，或聯合其他治療改善預后。

(本文插圖1~6見封三)

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Clinical effect of imatinib on chronic myelogenous leukemia during chronic phaseChengYaxin*,ZhuWeibo,LiuXin,CaiXiaoyan,TongJuan,YaoWen,ZhangXuhan,WuQuan(*DepartmentofHematology,ProvincialHospitalAffiliatedtoAnhuiMedicalUniversity,Hefei230001，China)

[Abstract]ObjectiveTo explore the clinical effect of imatinib on the chronic myeloid leukemia (CML) and compare the related factors,and provide the basis for clinical therapy of CML.MethodsOne hundred and twenty patients with chronic phase CML were selected,and were treated with imatinib,all data of complete hematological remission(CHR),complete cytogenetic remission(CCyR),major cytogenetic response (MCyR) and complete molecular response (CMR) and adverse reactions were collected.ResultsThe CHR of 3 months was 81%,the complete cytogenetic response (CCyR) of 6 months was 57%,the major molecular remission (MMR) of 12 months was 33%;the cumulative gain CHR was 97%,the complete cytogenetic remission was 78%,the complete molecular remission (CMR) was 40% and 5-year overall survival (OS),5,progression free survival (PFS) were 89% and 79% respectively; the Sokal scoring system of 5-year PFS were 96%,80% and 69% (P=0.035,P=0.008),the 5-year OS respectively were 100%,89%,71% (P=0.035,P=0.022).EUTOS scoring system for 5 years respectively were 92%,71% (P=0.036,P=0.001),5 years OS were 94%,77% (P=0.026,P=0.005) ; Sokal score system,5 years PFS respectively were 96%,80%,69% (P=0.035,P=0.008),5 years OS were 100%,89%,71% (P=0.035,P=0.022).Eutos prognostic scoring system of 5-year PFS were 92%,71% (P=0.036,P=0.001) and 5-year OS were 94%,77% (P=0.026,P=0.005).The effect of low risk group were significantly better than those in the high risk group,but there were no statistical significance by Sokal score.In the process of take imatinib,the cytogenetic remission rate of 6 months、the molecular remission rate of 12 months were closely related with the long-term disease progression (P<0.05).According to single factor analysis and COX regression analysis,severe blood cell reduction,stop drug>4 weeks were the adverse factors of chronic phase OS and PFS,multiple factors analysis showed only stop drug >4 weeks was the adverse factors.Non-hematologic adverse reactions did not appear above 3 grade adverse reaction,grade III /Ⅳ blood adverse reactions was neutropenia 12% (16/120) and thrombocytopenia 7.5% (9/120),Only 3 cases during treatment,repeated grade III /Ⅳhematocytopenia,changed to nilotinib.Conclusions(1)The good efficacy and safety of imatinib is suitable for the majority of patients with chronic myeloid leukemia,which is a first-line treatment for chronic myeloid leukemia;(2)For the efficacy evaluation of imatinib,the EUTOS score system may be better than the Sokal scoring system;(3)For patients in the high-risk group of Sokal or EUTOS high risk group,the second generation drugs should be used to improve the clinical remission rate as soon as possible.

[Key words]Leukemia,myeloid,chronic-phase；Mesylates；Remission Induction

(收稿日期：2015-09-05)

Corresponding author:Zhu Weibo,Email：Zhuwb2009@163.com

通信作者：朱薇波，主任醫師，碩士生導師，Email：Zhuwb2009@163.com

作者簡介：程雅馨,在讀碩士,Email：cyxcyx11@qq.com

中圖分類號:R733.72

文獻標識碼:A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2015.06.015