老年高血壓患者尿微量白蛋白與血壓變異性、單核細胞趨化蛋白-1及白介素-18的關系

于秀珍,張艷敏，劉永，劉鳳敏

(1.新疆醫科大學，烏魯木齊 830054；2.新疆維吾爾自治區人民醫院)

·論著·

老年高血壓患者尿微量白蛋白與血壓變異性、單核細胞趨化蛋白-1及白介素-18的關系

于秀珍1,張艷敏2，劉永2，劉鳳敏1

(1.新疆醫科大學，烏魯木齊 830054；2.新疆維吾爾自治區人民醫院)

[摘要]目的探討老年高血壓患者尿微量白蛋白(UMA)與血壓變異性(BPV)、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、白介素-18(IL-18)的關系。 方法選取老年高血壓患者168例，所有病例均進行尿微量白蛋白(UMA)測定，并根據UMA水平將患者分為正常組(UMA﹤30 mg/L,63例)和異常組(UMA≥30 mg/L，105例)；測定患者血清MCP-1和 IL-18的水平；所有患者均行24 h無創動態血壓監測，計算各時間段血壓變異系數的(CV)數值。結果異常組UMA、IL-18、MCP-1、24 h收縮壓變異系數(24hSCV) 、24 h舒張壓變異系數(24hDCV)、白天收縮壓變異系數(dSCV)、夜間收縮壓變異系數(nSCV)、空腹血糖(FBG)、入院SBP水平高于正常組；Pearson線性相關關系顯示UMA與IL-18、MCP-1、24hSCV、dSCV、nSCV成正相關關系，IL-18與24hSCV、nSCV、24hDCV、dDCV成正相關關系，MCP-1與24hSCV、nSCV成正相關關系；多元逐步線性回歸提示：IL-18、MCP-1、nSCV、dSCV可能為UMA危險因素，IL-18為24hSCV、dDCV的獨立危險因素，MCP-1為nSCV的獨立危險因素。結論IL-18、MCP-1、BPV參與老年高血壓患者早期腎損害；IL-18、MCP-1與老年高血壓患者血壓變異性密切相關。

[關鍵詞]高血壓；白蛋白尿；腎功能不全；老年人

高血壓作為一種臨床常見病，在我國其發病率高達10%~20%，是冠心病、腦血管疾病、慢性腎臟病的重要發病因素。其中，高血壓腎臟病的發病率僅次于高血壓心血管疾病，并逐漸引起人們的重視。既往多項研究證實了尿微量白蛋白(UMA)與高血壓患者血壓晝夜節律及血管內皮炎性反應有關，但與血壓變異性(BPV)及單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、白介素-18(IL-18)的相關關系研究甚少。本文通過對UMA與BPV、IL-18、MCP-1之間及BPV與IL-18、MCP-1之間關系的研究，了解UMA產生的血壓機制及分子機制，為臨床防治提供依據。

1對象與方法

1.1研究對象選擇我院住院確診的年齡大于等于60歲的老年高血壓患者168例。均符合2010年《中國高血壓防治指南》的診斷標準,即非同日3次測量血壓，收縮壓≥140 mm Hg或舒張壓≥90 mm Hg[1]。排除正在服用血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)及他汀類藥物的老年高血壓患者；排除同時患繼發性高血壓、心肌梗死、急性腦血管病、急慢性肝腎功能不全、原發性心肌病、免疫系統疾病、惡性腫瘤等疾病的患者。根據微量白蛋白尿水平將患者分為正常組(UMA﹤30 mg/L)和異常組(UMA≥30 mg/L)。

1.2研究方法

1.2.1一般資料整理入選患者登記年齡、性別、民族、身高、體質量，并計算體質量指數；測量入院收縮壓和舒張壓水平；測定患者血肌酐(SCR)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、空腹血糖(FBG)的數值并記錄。

1.2.224 h動態血壓監測所有觀察對象使用統一的記錄表，同一人對全部觀察對象記錄：采用德國無創24 h動態血壓監測儀(MOBIL GRAPH 24HABP-CONTROL)。血壓監測時間為24 h，設定6：00—22：00為白天時間，22：00—6：00為夜間時間，血壓數據不少于30次。以各時間段測量的血壓的標準差(SD)與該時間段平均血壓的比值(變異系數CV)作為血壓變異的指標：24 h收縮壓變異系數(24hSCV) 、24 h舒張壓變異系數(24hDCV)、白天收縮壓變異系數(dSCV)和白天舒張壓變異系數(dDCV)、夜間收縮壓變異系數(nSCV)和夜間舒張壓變異系數(nDCV)。

1.2.3白介素-18及單核細胞趨化蛋白-1測定患者空腹12 h，次晨7:00采集靜脈血2 mL，3000 r/min離心20 min,取血清-70 ℃保存待測，血清MCP-1及IL-18測定均采用酶聯免疫吸附法(ELISA)法；所有患者檢測前避免劇烈運動，于第2天造成留取中段尿5 mL,離心10 min后取上清液，采用免疫比濁法，監測UMA含量，以上操作均有專人完成。

2結果

2.1一般資料比較兩組間年齡、性別、BMI、SCR、BUN、UA、入院DBP差異無統計學意義，兩組間入院SBP、FBG差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1　正常組與異常組一般資料比較

表2　兩組間IL-18、MCP-1、UMA及血壓變異系數比較

表3　UMA與IL-18、MCP-1及血壓變異系數的相關關系

注：24 h收縮壓變異系數(24hSCV) 、24 h舒張壓變異系數(24hDCV)、白天收縮壓變異系數(dSCV)、白天舒張壓變異系數(dDCV)、夜間收縮壓變異系數(nSCV)、夜間舒張壓變異系數(nDCV)

2.2兩組間IL-18、MCP-1、UMA、血壓變異系數比較兩組間UMA、IL-18、MCP-1、24hSCV、24hDCV、dSCV、nSCV差異有統計學意義，dDCV、nDCV差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

2.3相關關系UMA與IL-18、MCP-1、24hSCV、dSCV、nSCV具有相關關系，相關系數分別為0.211、0.264、0.197、0.189、0.207，見表3；IL-18與24hSCV、nSCV、24hDCV、dDCV具有相關關系，相關系數分別為0.245、0.188、0.139、0.207；MCP-1與24hSCV、nSCV之間具有相關關系，相關系數分別為0.179、0.198，見表4。

表4　IL-18、MCP-1與血壓變異系數的相關關系

注：24 h收縮壓變異系數(24hSCV) 、24 h舒張壓變異系數(24hDCV)、白天舒張壓變異系數(dDCV)、夜間收縮壓變異系數(nSCV)

2.4尿微量白蛋白與血壓變異系數及炎性因子的回歸關系以尿微量白蛋白為因變量，以IL-18、MCP-1、24hSCV、nSCV、dSCV為自變量進行多元逐步線性回歸分析得出：IL-18、MCP-1、nSCV、dSCV與UMA具有回歸關系，回歸系數分別為0.036、0.203、83.25、102見表5；分別以24hSCV、nSCV、dSCV、nDCV、24hDCV、dDCV為因變量，IL-18、MCP-1、年齡、BMI、性別、空腹血糖為自變量進行多元逐步線性回歸分析：IL-18為24hSCV、dDCV的獨立危險因素，回歸系數分別為：9.88×10-5、7.84×10-5； MCP-1為nSCV的獨立危險因素，回歸系數為0.000，見表6。

3討論

血壓變異性(BPV)是指在一定時間內血壓的波動程度，一般情況下用特定的時間段測量血壓值的標準差或者是變異系數來表示血壓的變異性。BPV增加可以直接損害血管內皮，能激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統，導致腎臟慢性炎性反應，并且能促進靶器官細胞凋亡[2]。血壓變異性包括SBP變異性和DBP變異性，SBP變異的增大，血壓波動過大，增加了血管內壓力對血管內膜的創傷作用，損傷血管內皮，導致微量白蛋白分泌增加微量白蛋白尿的相對危險性顯著增加[3]。老年患者血管壁強力纖維已較前減少，更容易使內膜損傷而導致動脈粥樣硬化[4]。本文以老年高血壓患者為研究對象，以尿微量白蛋白的正常與異常進行分組比較，UMA高的患者血壓收縮壓變異系數大于UMA正常組，且差異具有統計學意義；相關關系也顯示24hSCV、dSCV、nSCV均與UMA明顯相關，相關系數分別為0.197、0.189、0.207，表明各時間段收縮壓變異性均與老年高血壓患者早期腎損害呈正相關，臨床上可以將收縮壓變異性納入常規血壓控制范圍。

表5　UMA與炎性因子及變異系數的回歸關系

表6　變異系數與IL-18、MCP-1的回歸關系

IL-18是已知最強的IFN-γ誘生因子，它誘使血管內皮細胞產生各種生物活性物質引起血管病變。高血壓病為慢性血管炎癥性疾病，臨床研究發現高血壓患者血清IL-18水平要高與正常人，且隨著血壓分級的升高，IL-18水平會逐漸增加，其主要機制是通過促進血管平滑肌細胞的增殖和遷徙達到血管重塑的作用，進而引起高血壓的發生與發展[5]。本研究中異常尿微量白蛋白組的IL-18的血清水平明顯高于正常組，且差異具有統計學意義，提示IL-18可能與高血壓患者腎臟微血管病變有關，同時IL-18與24hSCV、dDCV、nSCV、24hDCV呈正相關，且是24hDCV、dDCV的獨立危險因素，說明IL-18與高血壓血壓變異性密切相關。因而,IL-18 可以作為一項早期指標應用于臨床以檢測血壓變異性及早期腎損害。

MCP-1是高血壓內皮功能障礙的生物標志物，可由體內多種細胞產生，其功能主要是趨化單核細胞和T淋巴細胞，誘導單核細胞、內皮細胞表達黏附分子，使各種炎性細胞尤其是單核細胞向病變部位聚集，并對炎性因子如白細胞介素(IL-1、IL-4)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等刺激作出應答[6]，介導炎性反應的發生。升高的血壓會血引起血管內皮細胞(VEC)受損，導致細胞過表達MCP-1[7]。腎臟是微血管病變的典型代表，高血壓患者腎小球灌注長期增加，導致血管腎小球血管內皮細胞損傷，MCP-1分泌增加，腎小動脈硬化加重，UMA從尿中排除，因而高血壓患者UMA異常者MCP-1常高于正常。本次研究結果示UMA正常與異常的兩組間MCP-1具有差異性，回歸關系提示MCP-1為UMA的危險因素。

研究還發現，在排除年齡、性別、FBG、BMI等干擾因素后，MCP-1是nSCV的獨立危險因素，本研究結果也提示nSCV是促使微量白蛋白尿形成的危險因素。Tsioufis等[8]指出夜間高血壓患者腎功能損害尤為明顯，主要是因為夜間血壓水平較日間血壓無明顯下降甚至升高，導致腎小球灌注增加，損害腎小球血管內皮，使得UMA、MCP-1分泌增多，加重腎臟損害；白天血壓經常受到體力活動和壓力的影響，因而夜間收縮壓變異系數可能更好地反映患者的血壓變異性[9-11]；既往研究顯示夜間收縮壓降低到白天收縮壓水平的90%以下才可延緩腎損害。因此，臨床上可將MCP-1與nSCV納入早期腎損害的研究范疇。

綜上所述，MCP-1、IL-18、收縮壓變異性是引起微量白蛋白尿的危險因素，同時MCP-1、IL-18也能引起血壓變異性的改變進而加重腎損害。本研究通過對MCP-1、IL-18、收縮壓變異性三者之間的關系研究發現：高血壓血管病變波及所有的器官，日常藥物治療可以將血壓控制在正常范圍內，但并不能有效減少高血壓血管并發癥的發生，炎性因子、夜間收縮壓異常依然會引起微血管病變，加重腎損害，因此我們在控制血壓的同時也要監測血壓變異性，同時測定炎性因子的水平，通過穩定血管內皮、拮抗炎性因子、抑制血管重構來保護血管。

參考文獻

[1]中國高血壓指南修訂委員會.中國高血壓防治指南2010[J].中國高血壓雜志,2011,8(19):701-743.

[2]利冬梅.高血壓患者則血壓變異性與頸動脈硬化板塊的關系分析[J].廣西醫學,2014,36(6)：828-830.

[3]梁超,劉麗.高血壓病患者微量白蛋白尿與血壓變異的相關性[J].四川醫學,2013,34(3):333-335.

[4]王易娟,張艷敏.超敏C反應蛋白、單核細胞趨化蛋白-1、可溶性細胞間粘附分子-1與老年高血壓動態脈壓的相關性[J].中國臨床保健雜志,2012,15(6)：606-609.

[5]Valente AJ,Yoshida T,Murthy SN,et al.Angiotensin II enhances AT1-Nox1 binding and stimulates arterial smooth muscle cell migration and proliferation through AT1,Nox1,and interleukin-18[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2012,303(3):282-296.

[6]王立文,黃體鋼,翟耀東,等.血清單核細胞趨化蛋白-1水平與高血壓靶器官損害的臨床研究[J].中國中西醫結合急救雜志,2012,9(1):32-35.

[7]Khaleghi M,Ali Z,Mosley TH Jr,et al.Association of soluble cell adhesionmolecules with ankle-brachial index in a bi-ethnic cohort of predominantly hypertensive individuals[J].Clin Chem,2008,54(11):1788-1795.

[8]Tsioufis C,Andrikou I,Thomopoulos C,et al.Comparative prognostic role of nighttime blood pressure and nondipping profile on renal outcome[J].Am J Nephrol,2011:33(3):277-288.

[9] 章琦，胡立群，李紅旗，等.原發性高血壓患者血壓變異性與頸動脈硬化斑塊的相關性分析[J].中國臨床保健雜志,2014,17(1):54-56.

[10] 盧飛舟.血壓變異性及對心血管疾病風險的影響[J].中國實用醫藥,2014,9(30):103-104.

[11] 曾林剛，丁旵東，張建明.阿卡波糖對餐后血壓變異性的影響[J].中國臨床保健雜志,2015,18(2):137-139.

Relationship between UMA and blood pressure variability,monocyte chemoattractant-1,and interleukin-18 in the elderly hypertensives patientsYuXiuzhen*，ZhangYanmin,LiuYong,LiuFengmin(*XingjiangMedicalUniversity,Urumqi830054,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the relationship between urinates the micro albumin (UMA) and blood pressure variability(BPV),monocyte chemoattractant-1(MCP-1),and interleukin-18(IL-18) in the elderly hypertensives patients.MethodsA total of 168 elderly patients with primary hypertension were divided into normal group UMA[UMA﹤30 mg/L,n=63] and abnormal group[UMA≥30mg/L,n=105]according to the the level of albuminuria in our hospital.The level of MCP-1and IL-18 were detected,and the 24 h hambulatory blood pressure monitoring were underwent and then the numerical value of CV were calculated.ResultsThe level of UMA,IL-18,MCP-1,24hSCV,24hDCV,dSCV,nSCV,FBG and SBP of abnormal group were higher than those of normal group.The pearson correlation analysis showed that UMA was positively correlated with IL-18,MCP-1,24hSCV,dSCV and nSCV,and IL-18 was positively correlated with 24hSCV,nSCV,24hDCV and dDCV.MCP-1 was positively correlated with 24hSCV and nSCV.The results of Stepwise multivariate linear regression showed that IL-18,MCP-1,nSCV and dSCV was the risk factors of UMA.IL-18 was the independent risk factor of 24hSCV and dDCV.MCP-1 may be the independent risk factor of nSCV.ConclusionIL-18,MCP-1 and blood pressure variability play a role in early renal damage of elderly hypertensive patients.IL-18 and MCP-1are closely correlated with blood pressure variability.

[Key words]Hypertension;Albuminuria;Renal insufficiency；Aged

(收稿日期：2015-08-11)

Corresponding author:Zhang Yanmin，Email：yu_xiuzhen@126.com

通信作者：張艷敏，主任醫師，副教授，碩士生導師，Email：yu_xiuzhen@126.com

作者簡介：于秀珍，碩士在讀，Email：yu_xiuzhen@126.com

基金項目：新疆自治區人民醫院課題項目(20110109)

中圖分類號:R544.1

文獻標識碼:A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2015.06.003