淺談脊髓灰質炎減毒活疫苗生產車間的工藝布置設計

張媛媛

（中國航空規劃建設發展有限公司醫藥設計研究院，北京100120）

0 引言

隨著醫藥領域的發展，疫苗市場不斷受到關注，眾多制藥企業紛紛投入其中。與此同時，新版GMP的發布與實施以及國內市場與國際市場的逐步接軌，也對疫苗類產品生產車間的設計提出了更高的要求。

脊髓灰質炎（簡稱脊灰）是由脊灰病毒所致的急性傳染病，好發于嬰幼兒，又稱“小兒麻痹癥”。目前，雖然對這種疾病還沒有有效的治療方法，但可以通過接種疫苗進行預防。我國也在繼續加強對脊灰疫苗生產的投入，并逐步向國際市場擴大，迫切需要能夠滿足市場需求與標準的生產設施，以確保產品的安全有效性。

本文將以某脊灰減毒活疫苗生產車間為例，在新版GMP的基礎上，分析此類車間的設計理念和工藝布局設計。

1 脊灰減毒活疫苗的生產工藝流程及主要工藝設備

1.1 生產工藝流程

首先在細胞區將生產用的細胞在一定溫度下進行培養，然后將毒種按比例接種于細胞，將接種毒種后的細胞置特定溫度下培養，一定天數后開始收獲病毒液，然后送至冷庫凍存。同一細胞批生產的病毒收獲液合并為一批原液，根據病毒滴度對原液進行稀釋，加入穩定劑，即為半成品，半成品再經分裝、包裝后得成品。

1.2 生產車間的主要工藝設備

脊灰疫苗生產過程涉及的主要工藝設備包括轉瓶機、細胞工廠全自動操作系統、生物反應器系統、配制系統以及分裝設備等。

1.2.1 轉瓶機

轉瓶培養是一種傳統的培養技術，其具有結構簡單、投資少、技術成熟等優點，主要適合于懸浮細胞和貼壁細胞的培養，但由于其單位體積提供的細胞生長表面積小，細胞生長密度相對較低，因此僅適用于中試車間或小規模生產使用。

1.2.2 細胞工廠全自動操作系統

細胞工廠在有限的空間內利用了最大限度的培養表面，實現了細胞擴增，具有污染風險較低、節省空間、生產效率高、自動化等優點，已經逐漸在疫苗行業得到廣泛應用。

1.2.3 微載體技術與生物反應器系統

微載體是一種新興的大規模細胞培養技術，高密度的微載體大大增加了細胞培養的表面積，從而實現產能的擴大，其兼具懸浮培養和貼壁培養的優點。雖然微載體在使用過程中會受一些因素限制，但使用生物反應器系統進行微載體細胞大規模擴增已具有明顯優勢，諸如培養過程系統化、自動化、不易被污染等。

1.2.4 配制系統（配制罐及CIP/SIP系統）

配制罐多采用磁力攪拌式的全自動罐，外源蒸汽實罐消毒，可在線顯示和記錄配液罐滅菌過程數據。每個配制罐獨立配置溫度、轉速、液位、pH測量和自動控制CIP/SIP系統，并采用可靠性強的總線自動控制系統。

在生產車間的工藝設計時，根據項目年生產能力，選擇合理數量和規格的配制罐與之匹配，滿足生產要求。

1.2.5 分裝設備（洗、烘、灌生產聯動線）

洗、烘、灌生產聯動線一般由立式洗瓶機、隧道式熱風循環滅菌干燥機、拉絲灌封機（安瓿瓶）或灌裝壓塞機（西林瓶）組成。對西林瓶而言，其后序還需配置軋蓋機。

在產品生產過程中，為了更好地降低污染風險，減少人為直接參與生產過程是關鍵。因此，在設計時主要考慮采用具有規模化、現代化、自動化的設備，盡量減少人員操作。洗、烘、灌生產聯動線可提高整個生產過程的自動化程度，讓整個生產過程始終處于可控狀態，保證了藥物在生產過程中的安全性、可追溯性和可重復性。

2 脊灰減毒活疫苗生產車間的工藝平面設計

對于一個制藥車間或廠房的設計，首先應整體考慮建筑物的位置、人、物流出入口、工藝流程的合理性、空間平面的利用率、節能生產等問題，同時應協調好工藝與建筑、消防、空調、動力等之間的關系。在滿足生產要求的前提下，盡量減少潔凈區（特別是無菌區）的面積以降低能耗。另外，還要考慮生產的機械化、自動化，盡量減少人員操作，把對產品的污染風險降至最低。

下面以某脊灰減毒活疫苗生產車間為例，從以下幾個方面對其工藝平面設計進行分析。

2.1 工藝區劃方案

根據脊灰疫苗生產工藝各工序的特殊要求及相互關系，利用縱橫走廊將生產車間分設7個功能區：

生產區分為細胞區（無毒區、C級、局部A級區）、病毒區（有毒區、C級、局部A級區）、配苗區（有毒區、B級、局部A級區）、分裝區（有毒區、B級、局部A級區）、外包裝區（無毒區、K級區）；

由于在生產過程中的細胞培養、細胞種毒后培養需要大量的細胞培養液，因此，在車間內設置一個單獨的配液區（無毒區、D級區），進行培養基的配制；

每個生產區使用的大量的器具需要進行回洗、滅菌后重復使用，因此，車間還需設置統一的清洗區（無毒區、D級區）。

每一工作區設置獨立的人、物流出入口，并同其他區域嚴格分開。

2.2 人、物流設計

新版GMP多次強調了避免混淆及交叉污染的問題，因此在進行生物制品類廠房設計時應考慮將人、潔物、污物分開。

某脊灰減毒活疫苗生產車間的分裝區人、物流設計如圖1所示。車間分別設計人流入口、物流入口以及污物出口。人流從廠房東北側門廳進入，經換鞋、更衣進入K級走廊，再分別經過緩沖、一更、二更、氣閘后進入各潔凈生產區；物流從西北側門廳進入，通過物流凈化通道后進入生產區，分別經過細胞培養、種毒、收獲、配制、分裝、包裝等工序；各生產區的污物統一退到南側污物走廊，其中有毒區的污物需經本區的高壓滅菌處理，通過南側走廊運出，送至廠區污物暫存點集中處理。

圖1 某脊灰減毒活疫苗生產車間的分裝區人、物流設計

2.3 核心區的控制

新版GMP對操作人員進出潔凈區域有許多具體要求，其中第30條規定：“應當按照氣鎖方式設計更衣室，使更衣的不同階段分開，盡可能避免工作服被微生物和微粒污染；更衣室應當有足夠的換氣次數，更衣室后段的靜態級別應當與其相應的潔凈區級別相同；必要時，可將進入和離開潔凈區的更衣間分開設置；操作人員進出無菌生產核心區，必須遵循嚴格的更衣程序。”

對于脊灰減毒活疫苗生產車間，分裝區作為整個車間的核心區域，應單獨設置人、物流入口，必要時應設計人員退出通道。如圖1所示中的物料通過北側氣閘進入分裝區，工作人員通過緩沖、穿無菌服、氣閘進入，退出人員則經過氣閘、脫無菌服、緩沖退出分裝區，這樣可以有效避免人、物交叉以及進入和離開分裝區人員的相互交叉。

根據新版GMP對風險控制的要求，考慮到軋蓋過程中可能有鋁屑產生，從而增加對制品的污染風險，因此設計時將軋蓋操作區與灌裝區嚴格分開，分裝區和軋蓋區均采用B+A空調系統，軋蓋區相對灌裝區負壓，軋蓋人員設置單獨更衣，小瓶由灌裝至軋蓋過程中全程A級送風進行環境保護。

2.4 有毒區、無毒區的控制

由于脊灰減毒活疫苗生產車間的病毒區、配苗區及分裝區均為有毒區，因此，在設計時應考慮有毒區的控制問題。

有毒區人員進入需要經過前緩、更衣、后緩進入，并將后緩設為氣閘。潔凈更衣的核心是“污”和“凈”的分離，以避免干凈的工作服在更衣過程中被微生物和微粒污染。由于操作人員退出時衣服上所帶的微粒和微生物會污染更衣區，或者生產操作時產生的有害物質通過更衣區外溢，因此有必要設置回更。然而，并不是所有的無菌生產區都必須設置退出通道，應根據風險分析結果判斷是否需要設置退出通道。對于圖1所示的車間有毒區人員的退出，由于條件限制，沒有單獨設置人員退出通道，設計時將后緩設為氣閘，相對負壓，以隔開有毒區和無毒區。

有毒區物流進入需要經過外清、緩沖進入，緩沖間設為氣閘。若生產車間內有毒區與無毒區之間需要傳遞，則在有毒區與無毒區之間設置物流氣閘進行控制。

3 結語

醫藥潔凈廠房的工藝設計，從宏觀上考慮既要滿足工藝需求、生產能力需求，同時也要考慮投資成本與運行費用等問題，盡可能為甲方節省投資，節省運行成本。在具體設計時，應嚴格按照新版GMP要求進行潔凈分區，使人、物流走向清晰合理，避免對核心區的干擾。按照工藝流程順序布置，盡量使得物料路徑短，避免物料往返及交叉污染。另外，還應根據生物疫苗的自身特性，即活毒、死毒以及毒性強弱確定車間生物安全等級，合理進行有毒、無毒區域劃分以及對有毒區進行控制，盡可能降低生產過程的污染風險以及生產車間對外界環境的污染。

[1]醫藥工業潔凈廠房設計規范（2010年修訂）[S].

[2]王志祥.制藥工程學[M].化學工業出版社，2003.

[3]張延齡，張暉.疫苗學[M].科學出版社，2004.