孟魯司特聯(lián)合酮替酚對咳嗽變異性哮喘血清金屬蛋白酶—2、9水平的影響及療效觀察

李曉珍等

[摘要] 目的 探討孟魯司特聯(lián)合酮替酚對咳嗽變異性哮喘（CVA）患者金屬蛋白酶（MMP）-2、9水平的影響及療效觀察。 方法 將90例CVA患者隨機分為觀察組和對照組。兩組予以舒喘靈氣霧劑治療，咳嗽消失后停藥。觀察組加用孟魯司特咀嚼片（10 mg/次，1次/d，口服）聯(lián)合酮替酚片（1 mg/次，2次/d，口服）治療，對照組予以單純孟魯司特咀嚼片治療，劑量與用法同觀察組，兩組療程8周。 結果 治療8周后，兩組血清MMP-2和MMP-9均明顯下降（P<0.05或P<0.01），且觀察組下降較對照組更明顯（P<0.05）；觀察組總有效率較對照組更明顯（χ2=4.41，P<0.05）。對照組發(fā)生不良反應3例，觀察組6例，癥狀均較輕微，兩組比較差異不明顯（χ2=0.49，P>0.05）。隨訪1年，觀察組復發(fā)率低于對照組（χ2=6.33，P<0.05）。 結論 孟魯司特聯(lián)合酮替酚治療CVA的效果及安全性均較好，且能降低復發(fā)率，作用可能與降低血清MMP-2和MMP-9水平密切相關。

[關鍵詞] 咳嗽變異性哮喘；孟魯司特；酮替酚；金屬蛋白酶-2；金屬蛋白酶-9；復發(fā)

[中圖分類號] R725.6 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）04-0070-03

[Abstract] Objective To discuss curative effect and influence on plasma of MMP-2 and MMP-9 levels of Montelukast combined with ketotifen on cough variant asthma （CVA）. Methods A total of 90 cases of patients with CVA were divided into observation group and control group by numeration table at random. The patients in two groups were given Salbutamol Aerosol treatment until the disappearing of cough. The patients in observation group were additionally given Montelukast Dulcets（10 mg per time， once a day， through the mouth） combined with ketotifen tablets （1 mg per time， twice a day， through the mouth）， while the patients in control group were given the pure Montelukast Dulcets with the same dose and method as those in observation group， for 8 weeks as the course of treatment. Results After 8 weekstreatment， the plasma MMP-2 and MMP-9 levels descended significantly（P<0.05 or P<0.01），and the rangeabilities of budesonide group were more significantly obviously than those in control group（P<0.05）， and the total efficiency of patients in observation group was much higher than that in control group （χ2=4.41，P<0.05）， 3 and 6 cases of untoward effect appeared in control group and observation group respectively， with light symptom and the untoward effect occurrence rates of patients in two groups appeared no obvious differences after comparison（χ2=0.49，P>0.05）. According to the one-year following-up after the withdrawal of drugs， reoccurrence rate of patients in observation group was much lower than that in control group（χ2=6.33，P<0.05）. Conclusion Montelukast combined with Ketotifen has favorable clinical curative effect on CVA with high security，and can reduce the reoccurrence rate. May its mechanism relates to down-regulating MMP-2 and MMP-9.

[Key words] Cough variant asthma；Montelukast；Ketotifen；MMP-2；MMP-9；Reoccurrence

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma， CVA）是一種隱匿型哮喘，以慢性頑固性干嗽為主要表現(xiàn)，易誤診，部分患者可發(fā)展為典型哮喘[1]。研究證實CVA病理機制與典型哮喘基本相似，近年來研究已證實，慢性氣道炎癥與氣道重構在其中起極其重要的作用，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是引起哮喘患者氣道慢性炎癥與氣道重構的主要原因[2]。酮替酚是臨床較常用的抗變態(tài)反應藥，具有較好的抗過敏和抗炎作用，治療CVA的近期療效較好，但治療后病情易復發(fā)[3]。孟魯司特是一種常用的非甾體抗炎藥，近年來研究發(fā)現(xiàn)其治療及預防CVA復發(fā)療效較好，但其聯(lián)合酮替酚治療CVA目前報道不多[4，5]。本研究觀察了孟魯司特聯(lián)合酮替酚對CVA的血清MMP-2、9水平的影響及療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院內(nèi)科門診2011年1月～2013年5月就診的CVA患者90例。納入標準：均符合《咳嗽的診斷與治療指南（2009版）》中的診斷標準[6]。排除標準：慢性扁桃體炎、腺樣體肥大、鼻竇炎、結核、鼻后滴漏綜合征或氣道異物等引起的慢性咳嗽。采用隨機數(shù)字表法將其分為觀察組（n=45）和對照組（n=45）；兩組患者的性別構成、年齡分布和發(fā)病時間等比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組均予以舒喘靈氣霧劑200 μg/次，隔6～8 h 1次，咳嗽消失后停藥。觀察組加用孟魯司特咀嚼片（10 mg/次，1次/d，口服）聯(lián)合酮替酚片（1 mg/次，2次/d，口服）治療，對照組予以單純的孟魯司特咀嚼片治療，劑量與用法與觀察組相同，兩組療程均為8周。觀察兩組治療前后MMP-2、9水平、治療后效果及不良反應，停藥后1年觀察其復發(fā)率。

1.3 觀察指標及療效評價

1.3.1 血清MMP-2和MMP-9水平檢測 取靜脈血3～5 mL，離心后取上清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清MMP-2和MMP-9水平。試劑盒購自美國 R&D Systems公司。

1.3.2 療效評估標準[7] 顯效：咳嗽癥狀1周內(nèi)完全消失，即使偶有輕度發(fā)作也可自行緩解，3個月內(nèi)未發(fā)生復發(fā)；有效：咳嗽癥狀2～4周內(nèi)基本消失，即使有咳嗽發(fā)作但藥物可迅速控制，3個月內(nèi)未發(fā)生復發(fā)；無效：治療后咳嗽未達上述標準。顯效和有效合計為總有效。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS18.0統(tǒng)計學軟件，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2.3 兩組不良反應情況比較

對照組發(fā)生不良反應3例，其中惡心2例，聲嘶和頭暈各1例。觀察組發(fā)生不良反應6例，其中嗜睡2例，口干2例，聲嘶和惡心各1例，癥狀均較輕微，所有患者均未因不良反應而停藥。兩組不良反應發(fā)生率比較差異不明顯（6.7% vs 13.3%，χ2=0.49，P>0.05）。

2.4 兩組患者復發(fā)情況比較

對兩組治療有效者停藥后觀察隨訪1年，觀察組和對照組分別復發(fā)8例（19.05%）和16例（45.71%），觀察組的復發(fā)率低于對照組（χ2=6.33，P<0.05）。

3討論

近年來隨著環(huán)境污染加劇，CVA的發(fā)病率及復發(fā)率呈上升趨勢，對患者的身心健康影響較大，需積極干預治療[8]。近年來研究認為CVA發(fā)病機制及病理生理表現(xiàn)與典型哮喘基本相似，均為氣道慢性炎癥和氣道高反應性。因此，CVA的治療方法和所用藥物也與典型的哮喘基本相同[9]。MMPs是一類可降解細胞外基質(zhì)的蛋白酶，可破壞正常氣道結構，在哮喘患者發(fā)病的氣道慢性炎癥和重構中發(fā)揮重要的作用[10]。MMP-2和MMP-9主要通過激活蛋白水解酶使細胞外基質(zhì)發(fā)生降解，促進炎癥細胞逐漸向炎癥部位遷移、聚集及活化，并可激活與促進炎癥因子分泌，破壞肺泡結構，參與氣道重構[11]。因此，調(diào)節(jié)MMP-2和MMP-9水平，抑制氣道炎癥及重構是治療哮喘的新方向[12]。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，白三烯參與了CVA發(fā)病過程中的炎癥細胞聚集、活化及氣道高反應性形成過程，在CVA發(fā)病的病理生理中起極其關鍵的作用[13]，目前應用白三烯受體拮抗劑治療CVA越來越受到臨床的關注。孟魯司特是一種較常用的高選擇性白三烯受體拮抗劑，主要通過選擇性抑制半胱氨酰白三烯，使毛細血管通透性下降，減少嗜酸粒細胞在氣道聚集、浸潤及活化，擴張支氣管，降低氣道反應性，達到治療和預防CVA復發(fā)的作用[14-16]。馬亞琴等[17]研究發(fā)現(xiàn)孟魯司特與酮替酚聯(lián)合治療CVA具有良好的協(xié)同增效作用，能有效控制患者的咳嗽癥狀，治療安全有效，并能降低其復發(fā)率。本研究發(fā)現(xiàn)治療8周后，觀察組血清MMP-2和MMP-9水平下降明顯大于對照組，且觀察組總有效率較對照組更明顯，對照組和觀察組出現(xiàn)不良反應3例和6例，癥狀均較輕。可見孟魯司特聯(lián)合酮替酚治療CVA的臨床效果及安全性較好，能降低血清MMP-2和MMP-9水平。且研究還發(fā)現(xiàn)停藥后觀察隨訪1年，觀察組的復發(fā)率低于對照組。可見孟魯司特聯(lián)合酮替酚治療CVA能降低復發(fā)率。我們認為孟魯司特聯(lián)合酮替酚治療CVA具有良好的協(xié)同增效作用，除了拮抗白三烯受體，還能抑制氣道MMP-2和MMP-9的分泌表達，降低血清MMP-2和MMP-9水平，從而激活蛋白水解酶使細胞外基質(zhì)降解，促進炎癥細胞在炎癥部位遷移、聚集及活化，激活與促進炎癥因子分泌，破壞肺泡結構，抑制氣道慢性炎癥和氣道重構，達到治療CVA的目的，且遠期療效較滿意，能降低復發(fā)率。

總之，孟魯司特聯(lián)合酮替酚治療CVA的臨床效果及安全性較好，且遠期療效也較滿意，能降低復發(fā)率，作用可能與下調(diào)血清MMP-2和MMP-9水平、抑制氣道慢性炎癥及氣道重構密切相關。

[參考文獻]

[1] Desai D， Brightling C. Cough due to asthma， cough-variant asthma and non-asthmatic eosinophilic bronchitis[J]. Otolaryngol Clin North Am， 2010，43（1）：123-130.

[2] 楊增建，王紅，李雪峰. 基質(zhì)金屬蛋白酶-9及金屬蛋白酶組織抑制劑-1比例失衡與支氣管哮喘[J]. 新醫(yī)學，2010， 41（6）：419-421.

[3] 陳文君，趙霞. 支氣管哮喘與基質(zhì)金屬蛋白酶的關系及中醫(yī)藥研究進展[J]. 中華中醫(yī)藥雜志，2013，28（10）：3006-3008.

[4] 張志偉. 孟魯司特鈉治療咳嗽變異性哮喘的臨床觀察[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2011，49（26）：68-69.

[5] 崔淑萍，高詹. 孟魯司特治療咳嗽變異性哮喘的臨床效果觀察[J]. 中國當代醫(yī)藥，2014，21（14）：103-104.

[6] 中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組. 咳嗽的診斷與治療指南（2009）[J]. 中華結核和呼吸雜志，2009，32（6）：407-413.

[7] 李紅霞，張宗紅. 白三烯受體拮抗劑孟魯司特治療咳嗽變異性哮喘52例療效觀察[J]. 實用心腦肺血管病雜志，2008，16（3）：197-198.

[8] Takemura M，Niimi A，Matsumoto，H et al. Clinical physiological and anti-inflammatory effect of montelukast in patients with cough variant asthma[J]. Respiration，2011， 83（4）：308-315.

[9] Okunishi K Peters-Golden M. Leukotrienes and airway inflammation[J]. Biochim Biophys Acta，2011，23（2）：5-9.

[10] 陳清閣，張蕾，唐繼紅，等. 小青龍湯對支氣管哮喘小鼠磷酸酶基因和基質(zhì)金屬蛋白酶-9的作用[J]. 上海醫(yī)學，2011，34（9）：692-695

[11] 張占鋒，霍博雅. 基質(zhì)金屬蛋白酶在哮喘大鼠氣道重構中的作用及止喘湯的干預[J]. 新中醫(yī)，2010，42（11）：107-109.

[12] 魯洪香，徐恩道，凌杰，等. 孟魯司特治療咳嗽變異性哮喘的療效及預防復發(fā)作用[J]. 中國藥師，2014，17（3）：433-435.

[13] 陳佳炳，吳潔文. 白三烯及其受體與咳嗽變異性哮喘[J].中國實用內(nèi)科雜志，2008，28（12）：1086-1088.

[14] Takemura M，Niimi A，Matsumoto H，et al. Clinical，physiological and anti-inflammatory effect of montelukast in patients with cough variant asthma[J]. Respiration，2012，83（4）： 308-315.

[15] Tamaoki J，Yokohori N，Tagaya E，et al. Comparable effect of a leukotriene receptor antagonist and long-acting beta-adrenergic agonist in cough variant asthma[J]. Allergy Asthma Proc，2010，31（5）：78-84.

[16] 徐佳莉. 孟魯司特治療咳嗽變異性哮喘 80 例[J]. 中國醫(yī)院藥學雜志，2012，32（14）：1137 -1139.

[17] 馬亞琴. 茶堿緩釋片聯(lián)用孟魯司特治療咳嗽變異性哮喘 21例臨床觀察[J]. 中國社區(qū)醫(yī)師·醫(yī)學專業(yè)，2011， 13（1）：37-38.

（收稿日期：2014-09-24）