欖香烯注射液在肺癌術后化療中的作用及化療后毒副反應處理

柳小春等

[摘要] 目的 觀察欖香烯注射液在肺癌術后化療中的輔助治療作用，以及觀察肺癌術后化療藥物的毒副反應。方法 70例肺癌患者依據治療方式不同分為對照組35例通過靜脈滴注順鉑注射液+注射用吉西他濱化療，治療組35例在對照組的基礎上加靜脈滴注欖香烯注射液的方案，采用病例對照的研究方法，比較治療組與對照組的化療療效和毒副反應，總結化療藥物毒副反應的臨床處理經驗。 結果 治療組比對照組輔助化療的療效更好，治療組總緩解率為60.0%，對照組總緩解率為48.6%，差異有統計學意義（P<0.05）；治療組比較對照組，化療的毒副反應更輕，差異有顯著性（P<0.05）；并且通過得當的處理，70例肺癌患者均完成4～6個周期化療。 結論 欖香烯注射液可以提高肺癌術后化療的療效，減輕化療的毒副反應；肺癌術后化療患者毒副反應處理得當可減輕患者的痛苦，保證患者按化療計劃順利進行。

[關鍵詞] 欖香烯注射液；肺癌；化療；毒副反應；臨床處理

[中圖分類號] R735.7 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）04-0055-03

[Abstract] Objective To observe the effect of elemene injection of adjuvant therapy after lung cancer chemotherapy and the toxicity of postoperative lung cancer chemotherapy drugs. Methods Seventy lung cancer patients were divided into the control group and the treatment group arranged by different treatment. 35 patients in control group received the chemotherapy of intravenous infusion of cisplatin injection and gemcitabine injection while 35 patients in treatment group were treated with the same chemotherapy combined with elemene injection. The chemotherapy and toxicity of elemene injection were compared in the treatment group and the control group according to the research method of case-control， and the clinical experience in handling of chemotherapy toxicity were summarized. All statistical data were analyzed by test method. Results The efficacy of adjuvant chemotherapy was better in treatment group than control group. The total response rate of treatment group was 60.0% while the overall response rate of the control group was 48.6%， the difference was statistically significant （P<0.05）； the toxicity of chemotherapy was lighter in treatment group than control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. 4-6 cycles of chemotherapy were completed in 70 cases of lung cancer patients with proper handling. Conclusion Elemene injection can improve the efficacy of chemotherapy for lung cancer surgery and reduce the toxicity of chemotherapy. Toxicity in lung cancer patients after chemotherapy was handled properly， which can alleviate the suffering of patients and ensure that patients were planned to the smooth progress of chemotherapy.

[Key words] Elemene injection； Lung cancer； Chemotherapy； Toxicity； Clinical treatment

在全球范圍內，肺癌是發病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，我國肺癌的新發病例由2000年的38萬增至2005年的50萬，其中男性肺癌人數增長26.9%，女性肺癌增長38.4%，嚴重威脅人們的生命健康[1]。手術切除是肺癌的主要治療手段，其中術后輔助化療是肺癌綜合治療的重要組成部分，能明顯提高肺癌術后患者的年限[2]。但化療藥物主要為殺傷或抑制腫瘤細胞增殖的一類藥物，在殺傷或抑制癌細胞的同時，對增殖旺盛的骨髓細胞、消化道黏膜上皮細胞等造成損傷，即化療藥物本身所具有的毒副作用，應引起醫護人員的重視。欖香烯注射液是從天然中藥姜科植物溫郁金中提取的倍半萜烯類化合物，是采用現代提取分離技術精制而成的天然型抗腫瘤藥物。早在《神農本草經》就有關于莪術消髒散結、破血止痛，治療髒瘕積聚的記載[3]。現將欖香烯注射液應用于肺癌患者術后化療的輔助治療結果，以及肺癌患者術后化療毒副反應的臨床處理體會總結，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

病例來源于2012年6月～2014年6月在本院住院，擬行肺癌外科手術治療的患者為研究對象，共70例，其中男47例，女23例，年齡42～75歲，平均（54.1±4.5）歲，依據治療方式不同分為欖香烯注射液治療組和對照組各35例。手術方式：肺葉切除肺門縱膈淋巴清除術45例、單側全肺切除加肺門縱膈淋巴結清除術15例、部分肺葉切除術8例，支氣管成型肺葉切除術2例。患者切除標本經病理檢查證實為非小細胞肺癌患者56例，小細胞肺癌患者14例，小細胞肺癌患者均為局部限病變。兩組患者在性別、年齡、病程、手術方式、臨床病理分期等方面均無顯著性差異（P>0.05），有可比性。

1.2 治療方法

欖香烯注射液治療組：一般情況下，根據術后患者身體狀況，在術后第3～4周開始化療，化療次數為4～6次。術后開始化療時，欖香烯注射液配合化療同時進行，化療方案采用靜脈滴注順鉑注射液+注射用鹽酸吉西他濱。具體劑量與療程：順鉑注射液75 mg/m2（江蘇豪森藥業股份有限公司），第1天避光靜脈滴注；注射用鹽酸吉西他濱（江蘇豪森藥業股份有限公司）1250 mg/m2，第1天、第8天靜脈滴注。每21天為1個周期，然后休息1周為一個療程。欖香烯注射液的具體給藥方法：0.4 g欖香烯注射液（國藥準字H10960114 大連華立金港藥業有限公司生產）加入5%葡萄糖或生理鹽水400 mL中，1天1次，2周為一個療程。化療期間常規口服升白片，并給予托烷司瓊針等止吐藥物對癥處理。手術前及每次化療前均復查血常規、肝腎功能，化療后每1周復查血常規2次，每2周復查肝腎功能，毒副反應每周記錄1次。

對照組：除不用欖香烯注射液外，其余的治療措施和觀察指標均相同。

1.3 評價指標及標準

1.3.1 療效評價 腫瘤變化情況參照實體瘤客觀療效評定標準RECIST（2000年版），分為完全緩解（CR）：所有可見病變完全消失并至少維持4周以上；部分緩解（PR）：腫瘤病灶的最大徑及其最大垂直徑的乘積減少50%以上，維持4周以上；好轉（MR）：腫瘤病灶的兩徑乘積縮小25%以上，但<50%無新病灶出現；穩定（SD）：腫瘤病灶兩徑乘積縮小<25%，或增大<25%，無新病灶出現；病變進展（PD）：腫瘤病灶兩徑乘積增大>25%，或出現新病灶。治療有效率（RR）=（CR+PR）/患者總數×100%。

1.3.2 毒副反應 毒副反應評估項目包括血液系統毒性反應（中性粒細胞、血紅蛋白、血小板減少等），胃腸道毒性（惡性、嘔吐、腹瀉等），以及肝腎毒性，并按WHO抗癌藥物毒性分級標準[4]，分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度，根據臨床及實驗室檢查結果進行評價。

1.4 統計學方法

所有數據采用SPSS16.0統計軟件包進行分析，計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2.3 化療藥物毒副反應的處理

70例患者均完成4～6個療程，4周期22例，5周期23例，6周期25例。所有患者均出現不同程度的毒性反應，給予對癥治療及適當處理后，癥狀均緩解，繼續完成化療。現將順鉑注射液和注射用鹽酸吉西他濱毒副反應處理總結如下。

2.3.1 腎毒性 因為順鉑進入機體后主要是通過腎臟排泄，所致的腎毒性主要為腎小管間質損傷，血清肌酐水平升高[5]。單次中、大劑量的順鉑偶會出現輕微、可逆的腎功能障礙。多次高劑量和短期內的重復用藥，會出現不可逆的腎功能障礙，嚴重時腎小管壞死，導致無尿和尿毒癥。臨床上以血清肌酐作為順鉑腎毒性的檢測指標，并采用水合療法為預防措施。順鉑的早期輕度腎損害存在一定的可逆性，氨磷汀是美國FDA批準的第一個廣譜的細胞保護劑，其可以選擇性的保護正常組織細胞免受化療毒性，而不減弱化療藥物的抗腫瘤作用[6]。有研究表明[7]氨磷汀可以預防非小細胞肺癌患者進行順鉑化療的血液毒性和腎毒性，其毒副反應較輕，患者可以接受。本研究45例患者血肌酐增加，無血肌酐增加大于100%，給予上述藥物治療，患者沒有發生不可逆的腎毒性，按計劃完成化療。

2.3.2 骨髓抑制 骨髓抑制是化療最常見的主要限制性毒性反應。順鉑注射液+注射用吉西他濱聯合化療肺癌導致的骨髓抑制表現為血小板和粒細胞減少，尤以血小板減少明顯[8]。化療后可以通過血常規檢測白細胞和血小板的數量來判斷是否發生骨髓移植。粒細胞的減少通常先于血小板減少發生，白細胞少于3.0×109/L，中性粒細胞少于1.5×109/L，血小板少于6×1010/L，紅細胞少于2×1012/L，血紅蛋白低于8.0 g/dL的肺癌患者原則上不予以化療。當中性粒細胞絕對值低于1×109/L，或是血小板計數低于50×109/L，是可能出現并發癥的信號，也是需要進行干預的指征[9]。對癥用藥分別是重組人粒細胞刺激因子（瑞白）、重組白細胞介素-11和重組人血小板生成素。給予上述對癥治療及適當處理后，患者繼續按計劃完成化療。

3 討論

欖香烯是從中藥溫莪術根莖提取的有效成分，是一種由碳、氫兩種元素組成的倍半萜烯類化合物，在體內存在生物轉化過程，其代謝產物為1-甲基-1-乙烯基-2-異丙烯基-4-異丙烯基環己烷，分子式為C15H24，分子量為204。目前臨床使用的欖香烯注射液為乳白色均勻乳狀液體，主要成份為β-，γ-，δ-欖香烯混合液，輔料為大豆磷脂、膽固醇、乙醇、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉。其中β-欖香烯是我國自行研發的國家二類非細胞毒性廣譜抗腫瘤新藥，是抗腫瘤的主要成分。它具有直接抑殺腫瘤細胞作用，對腫瘤細胞的DNA、RNA合成均有抑制作用，尤以RNA減少更為顯著；可以誘導腫瘤凋亡，在低劑量時以誘導細胞凋亡為主，而較大劑量時則主要表現為細胞毒性直接殺傷效應，具有誘導某些腫瘤細胞逆向分化的作用，即β-欖香烯主要是通過誘導細胞凋亡及G2/M期阻滯達到抗腫瘤作用[10]；具有抗腫瘤浸潤、遷徙作用，即通過抑制血管內皮細胞的增殖、阻斷內皮細胞降解周圍基質、抑制內皮細胞微管蛋白聚合等來抑制腫瘤血管形成[11]，也通過抑制血管生成促進因子及其受體和抑制腫瘤血管內皮細胞活性來抗腫瘤血管生成作用；能抑制多種腫瘤細胞的轉移[12]，主要生物學活性為降低腫瘤細胞有絲分裂能力，誘發腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤細胞的生長；還具有逆轉腫瘤細胞耐藥[13]；并且欖香烯有增強腫瘤細胞免疫原性、促進紅細胞免疫功能、提高負瘤機體的免疫功能的抗腫瘤免疫機制[14]。除此，欖香烯還能直接作用于細胞膜，使腫瘤細胞破裂，可以改變和增強腫瘤細胞的免疫原性，誘發和促進機體對腫瘤細胞的免疫反應，還參與機體免疫調節，提高抗腫瘤效果[15]。本研究觀察結果顯示，欖香烯注射液與化療藥物聯合使用可以提高肺癌術后化療的療效。

靜脈滴注順鉑注射液+注射用鹽酸吉西他濱的化療引起的毒副反應，會給患者帶來不適甚至是停藥，引起化療效果的降低，如在用藥過程嚴密觀察不良反應癥狀，做到早發現、早治療，加強對不良反應的預防及處理，盡可能減少和減輕不良反應，提高患者的生活質量。

通過本文的研究，結果表明欖香烯注射液可以提高肺癌術后化療的療效，并且減輕化療的毒副反應；肺癌術后化療患者毒副反應處理得當，可以減輕患者的痛苦，保證患者化療計劃的順利進行，從而提高治療效果。

[參考文獻]

[1] 彭紅，韓寶惠，李小青，等. 1279例肺癌患者臨床特征及生存率分析[J]. 中國癌癥雜志，2011，21（5）：354-358.

[2] 張恒，陳勝喜. 肺癌治療最佳選擇[J]. 醫學與哲學雜志，2007，28（6）： 1-2.

[3] 謝恬，李鋮璐，王淑玲，等. 欖香烯脂質體靶向抗癌天然藥物臨床研究進展[J]. 世界中西醫結合雜志，2013，8（1）：105-108.

[4] 孫燕. 內科腫瘤學[M]. 第6版. 北京：人民衛生出版社，2001：994-997.

[5] 錢超，陸清昀，張曉春. 癌癥患者順鉑化療相關腎毒性的臨床進展[J]. 實用癌癥雜志，2014，29（5）：607-609.

[6] Capizzi RL. The preclinical basis for broad-spectrum selective cytotoxic therapies by amifostine[J]. Semin Oncol，1999，26（suppl 7）：3.

[7] 劉偉先，趙靚，張萍，等. 氨磷汀預防順鉑化療的血液毒性和腎毒性療效觀察[J]. 山東醫藥，2011，51（25）：90-91.

[8] 李瑞霞. 吉西他濱與長春瑞濱分別聯合順鉑治療晚期乳腺癌的近期療效及不良反應分析[J]. 重慶醫學，2004， 43（7）： 861-863.

[9] 譚先杰，吳鳴，郎景和. 婦科惡性腫瘤化療后骨髓抑制處理的實用問題[J]. 實用婦產科雜志，2009，5（25）： 272-274.

[10] 李國權，李小龍，謝冰冰，等. β-欖香烯對人肺腺癌裸鼠移植瘤照射增敏機制的研究[J]. 中華放射醫學與防護雜志，2010，30（6）： 687-691.

[11] 曹薇，李丹，楊向紅. 欖香烯在抑制腫瘤血管生成中的作用[J]. 國際腫瘤學雜志，2011，38（6）：58-60.

[12] 顧鵬飛，傅光華，賴建平，等. β-欖香烯抗腫瘤的作用機制的研究進展[J]. 醫藥前沿，2013，12（34）： 86-87.

[13] 湯秀紅，秦叔逵，謝恬. 欖香烯注射液抗腫瘤作用基礎研究的現狀和進展[J]. 臨床腫瘤學雜志，2010，15（3）：266-271.

[14] 顧洪豐，瞿延暉. β-欖香烯抗腫瘤機理研究進展[J]. 湖南中醫學院學報，2002，22（4）： 64-65.

[15] 王麗華，沈芳. 欖香烯乳劑聯合NP方案治療晚期小細胞肺癌的療效觀察[J].中國腫瘤臨床，2010，20（7）：547.

（收稿日期：2014-10-13）

[7] 劉偉先，趙靚，張萍，等. 氨磷汀預防順鉑化療的血液毒性和腎毒性療效觀察[J]. 山東醫藥，2011，51（25）：90-91.

[8] 李瑞霞. 吉西他濱與長春瑞濱分別聯合順鉑治療晚期乳腺癌的近期療效及不良反應分析[J]. 重慶醫學，2004， 43（7）： 861-863.

[9] 譚先杰，吳鳴，郎景和. 婦科惡性腫瘤化療后骨髓抑制處理的實用問題[J]. 實用婦產科雜志，2009，5（25）： 272-274.

[10] 李國權，李小龍，謝冰冰，等. β-欖香烯對人肺腺癌裸鼠移植瘤照射增敏機制的研究[J]. 中華放射醫學與防護雜志，2010，30（6）： 687-691.

[11] 曹薇，李丹，楊向紅. 欖香烯在抑制腫瘤血管生成中的作用[J]. 國際腫瘤學雜志，2011，38（6）：58-60.

[12] 顧鵬飛，傅光華，賴建平，等. β-欖香烯抗腫瘤的作用機制的研究進展[J]. 醫藥前沿，2013，12（34）： 86-87.

[13] 湯秀紅，秦叔逵，謝恬. 欖香烯注射液抗腫瘤作用基礎研究的現狀和進展[J]. 臨床腫瘤學雜志，2010，15（3）：266-271.

[14] 顧洪豐，瞿延暉. β-欖香烯抗腫瘤機理研究進展[J]. 湖南中醫學院學報，2002，22（4）： 64-65.

[15] 王麗華，沈芳. 欖香烯乳劑聯合NP方案治療晚期小細胞肺癌的療效觀察[J].中國腫瘤臨床，2010，20（7）：547.

（收稿日期：2014-10-13）