鹽酸利托君與硫酸鎂治療先兆早產的效果及與Creasy高危因素評分的關系

李艷卿 陳維憲 鄧偉坤

[摘要] 目的 探討鹽酸利托君與硫酸鎂治療先兆早產的效果，并分析效果與Creasy高危因素評分的關系，為臨床指導用藥提供參考。 方法 將廣州市番禺區何賢紀念醫院2013年2月～2014年2月收治的106例診斷為先兆早產患者按單雙號原則分為研究組與對照組，每組各53例。研究組采用鹽酸利托君治療，對照組患者給予硫酸鎂治療。對兩組藥物起效時間、延長妊娠時間、妊娠結局、新生兒一般情況和藥物不良反應情況進行記錄。根據兩組患者保胎效果再行Creasy高危因素評分，比較兩組保胎成功者Creasy≥12分的患者比率。 結果 治療后研究組藥物起效時間明顯加快，且延長妊娠時間明顯增長（P < 0.05）。研究組保胎成功率顯著高于對照組（96.23%比83.02%）（P < 0.05）。研究組新生兒出生體重和1 min Apgar評分均優于對照組（P < 0.05）。且研究組的不良反應發生率明顯低于對照組（3.77%比15.09%）（P < 0.05）。兩組保胎成功者Creasy高危因素評分均明顯低于保胎失敗者（P < 0.05）。研究組Creasy高危因素評分≥12分患者比率高于對照組（26.42%比15.09%）（P < 0.05）。 結論 鹽酸利托君治療先兆早產臨床效果優于硫酸鎂，藥物起效時間快，對于延長患者孕齡、提高新生嬰兒的存活率方面效果顯著，且不良反應較輕微。Creasy高危因素評分對先兆早產的妊娠結局具有重要影響，對Creasy高危評分≥12分的先兆早產患者，應優先考慮使用鹽酸利托君治療。

[關鍵詞] 先兆早產；鹽酸利托君；硫酸鎂；效果；Creasy高危因素評分

[中圖分類號] R714.21 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2015）01（c）-0118-05

我國將孕齡為28～37周（196～258 d）分娩的新生兒定義為早產兒[1]。超過75%圍生兒死亡與早產有關，約25%存活早產兒遺留智力障礙或神經系統后遺癥。目前，國內早產兒分娩率占分娩新生兒總數的5%～15%[2]，而且近年數量逐漸上升。由于因早產導致的圍生兒死亡率、后遺癥發生率均明顯增高，治療及相關費用勢必也增加，給社會和家庭造成嚴重負擔。早產兒預后與分娩孕齡密切相關，因此防治早產是改善圍生兒預后的重要環節。有關Creasy高危因素評分系統對早產的預防具有臨床價值的報道有很多[3-5]，但對于先兆早產應用藥物的結局有無預測價值的報道少見。本研究旨在探討鹽酸利托君與硫酸鎂治療先兆早產的效果，并分析效果與Creasy高危因素評分的關系，為臨床指導用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 入選標準

①診斷標準：將妊娠28～<37周，出現至少每10分鐘1次的規律宮縮，伴宮頸縮短，可診斷先兆早產。②排除標準：合并嚴重心、肺、肝、腎功能障礙、甲狀腺功能亢進、絨毛膜羊膜炎、子癇前期、重度妊娠高血壓綜合征等孕婦。

1.2 一般資料

按上述入選標準選擇廣州市番禺區何賢紀念醫院2013年2月～2014年2月收治的106例先兆早產患者為研究對象，年齡21～40歲，平均（28.4±2.2）歲；孕齡28～36周，平均（31.5±3.3）周；體重57～78 kg，平均（63.7±6.3）kg；經產婦69例，初產婦37例。按照單雙號原則隨機將患者分為兩組，研究組與對照組，每組53例。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。

1.3 方法

基礎治療：所有研究對象入院后均給予吸氧，孕齡<34周者肌內注射地塞米松6 mg，2次/d。對照組：給予25%的硫酸鎂治療（廠家：杭州民生；批號：130806；規格：10 mL∶2.5 g），將5.0 g硫酸鎂加入5%葡萄糖注射液100 mL中靜脈滴注，于0.5 h內滴注完畢，之后采用1 g/h劑量持續滴注，宮縮被控制后，日均劑量可減少到20 g以下。治療過程中記錄患者的呼吸頻率、膝腱反射、尿量、胎心動態，預防鎂中毒。如果膝跳反射突然消失立刻停止用藥，應用15%葡萄糖酸鈣解毒。研究組：給予鹽酸利托君（廠家：信東生技股份有限公司；批號：2SR2330；規格：5 mL∶50 mg）治療，將100 mg鹽酸利托君加入5%葡萄糖注射液500 mL中靜脈滴注，開始滴速為每分鐘5滴，然后依據宮縮情況逐漸改變滴速，每20分鐘逐漸增加5滴，宮縮被控制后，維持滴注12 h。兩組均給藥到足周妊娠或3周為止。

1.4 觀察指標

①對兩組藥物起效時間（開始給藥到患者宮縮得到有效抑制的時間）、延長妊娠時間、保胎成功所占比率、新生兒情況（包括出生體重和1 min Apgar評分）和藥物不良反應情況進行記錄。②根據兩組患者保胎效果再行Creasy高危因素評分，比較兩組保胎成功者Creasy≥12分的患者比率。

1.5 妊娠結局判定標準

保胎成功：臨床癥狀改善，繼續妊娠或宮縮被抑制48 h以上；保胎失敗：臨床癥狀未改善，宮縮未被抑制，孕期未延長。

1.6 統計學方法

所有資料采用SPSS 17.0統計軟件包進行處理，計量資料采用t檢驗，以均數±標準差（x±s）表示；計數資料以百分比表示，采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組藥物起效時間與延長妊娠時間比較

治療后，研究組藥物起效時間明顯加快，且延長妊娠時間明顯增長，兩組比較差異有統計學意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組妊娠結局與新生兒情況比較

研究組保胎成功率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。研究組新生兒出生體重和1 min Apgar評分均優于對照組，差異均有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組不同妊娠結局Creasy高危因素評分比較及二者的關系比較

兩組保胎成功者Creasy高危因素評分均明顯低于保胎失敗者，差異有統計學意義（P < 0.05）；但組間比較發現，不論是保胎成功，還是保胎失敗者Creasy高危因素評分比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。具體見表3。進一步將Creasy高危因素評分分為≥12分與<12分，分析兩組不同妊娠結局者Creasy高危因素評分≥12分所占比率，結果顯示，研究組Creasy高危因素評分≥12分患者比率明顯高于對照組，差異有統計學意義（χ2=2.910，P < 0.05）。但兩組Creasy高危因素評分<12分的患者比率比較，差異無統計學意義（χ2=0.839，P > 0.05）。見表4。

2.4 兩組不良反應情況比較

在治療過程中，研究組患者出現不良反應共2例，發生率為3.77%。其中胃腸道反應1例，心率加快1例，經對癥處理后均好轉。對照組患者在治療過程中出現不良反應共8例，發生率為15.09%。其中，胃腸道反應4例，鎂中毒2例，面色潮紅2例。研究組的不良反應發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義（χ2=3.975，P < 0.05）。

3 討論

早產是導致圍生兒死亡的重要原因之一，國內有研究報道至少15%的早產兒死于新生兒期[6]。因此，合理防治早產和延長妊娠期具有十分重要的意義。早產的防治仍是目前圍生醫學的一大難題，主要的處理原則是盡可能地延長分娩時間，為促進胎兒心肺成熟爭取更多時間，從而改善早產兒不良結局。

3.1 臨床效果

研究顯示子宮內平滑肌的伸縮性是否良好的主要因素是受其細胞內鈣離子的吸收、結合與布局情況的影響。如果藥物能將細胞膜上的鈣離子交換出來，降低其濃度，就可以達到控制子宮平滑肌收縮的目的[7]。抑制宮縮的藥物種類很多，但臨床最常用的還是以硫酸鎂、鹽酸托利君為主。作為臨床治療先兆早產的傳統藥物硫酸鎂的價格便宜、效果肯定，但安全性較低。這是由于硫酸鎂抑制宮縮所需的血鎂濃度與中毒濃度接近，大劑量長時間使用會有蓄積的風險，可能造成患者血壓降低、呼吸抑制等情況[8]。因此，治療過程中需要嚴密觀察患者的血鎂濃度，監測患者的呼吸速率和尿量，并每日檢查患者的膝跳反射，避免用藥過量[9]。其藥理機制為：硫酸鎂是一種鈣離子通道阻滯劑，其中鎂離子具有鈣離子拮抗作用，當其直接作用于子宮平滑肌時，通過降低細胞內鈣的攝入與結合，抑制神經肌肉接頭處的乙酰膽堿釋放和運動終板對乙酰膽堿的敏感性，從而抑制神經肌肉沖動，達到子宮平滑肌松弛的目的[10]。鹽酸利托君的主要有效成分為延伸羥芐麻黃堿，為臨床應用較為廣泛的β2受體激動劑，是一種口服、肌內和靜脈注射均能有效延長妊娠、阻止早產的藥物。其作用機制大致為：鹽酸利托君為高選擇性β2受體激動劑，其直接作用部位為子宮肌層，通過與子宮β2受體結合，激活腺苷酸環化酶，從而使細胞內cAMP增多。cAMP作為第二信使引發一系列細胞內反應，最終降低細胞內鈣離子濃度，并降低子宮平滑肌對鈣離子和前列腺素的敏感性，使子宮平滑肌松弛而達到抑制宮縮的目的。同時β2受體興奮可使血管平滑肌松弛，胎盤血流量增加，可改善胎盤局部血液循環，利于胎兒生長發育和成熟。本研究結果顯示，鹽酸利托君治療先兆早產臨床效果優于硫酸鎂，藥物起效時間快，對于延長患者孕齡、新生嬰兒的存活率效果顯著。單純一種藥物鹽酸利托君治療先兆早產的臨床效果也已得到證實[11]，聯合用藥方面的報道還比較少見。國內學者張娟[12]嘗試將黃體酮與鹽酸利托君聯合治療先兆早產，并與單純硫酸鎂治療比較發現，鹽酸利托君具有更好的保胎效果，而且能更長時間用藥。

3.2 不良反應

關于鹽酸利托君與硫酸鎂治療不良反應方面各家報道存在差異。國內外研究提示，鹽酸利托君在抗早產抑制宮縮方面具有顯著效果，但同時也發現其可引起母嬰一系列不良反應，尤以導致孕婦心血管事件最為突出。有報道應用鹽酸利托君時母體的心率明顯增快，發生率可達73%[13]，嚴重的大于140次/min，無法耐受甚至需要停藥[14]。一項隨機效應模型Meta結果顯示應用鹽酸利托君治療，其母體的副作用發生率是硫酸鎂的2.21倍[15]。也有研究認為鹽酸利托君是目前被醫學界普遍用于治療先兆早產的藥物之一，其效果顯著，不良反應較小，極少數可見母體心率略有增加，但對母體血壓、胎兒心律等影響很小或無影響，對胎兒亦無致畸作用[16]，是美國食品和藥物管理局二十年來唯一批準和國內抗早產學會推薦的用于預防早產的藥物。而硫酸鎂的不良反應較為明顯，以潮熱、乏力等最為常見，還對患者胃腸道具有一定的刺激。另外，還有硫酸鎂用于抗早產治療引起新生兒高鎂血癥，甚至會引起少數新生兒發生呼吸困難現象的報道出現[17]。鑒于各研究間存在統計學異質性，筆者分析原因可能是我國大部分臨床醫生在患者出現先兆早產癥狀時就開始用藥，相對于早產臨產時才開始用藥效果可能佳，更為胎兒贏得了宮內生長時間和糖皮質促胎肺成熟時間。同時宮縮抑制后開始小劑量維持，減少了藥物用量，藥物副作用較少。本研究顯示使用鹽酸利托君治療過程中僅出現胃腸道反應2例，心率加快1例，經對癥處理后均好轉。而硫酸鎂在治療過程中出現不良反應共6例，胃腸道反應3例，鎂中毒2例，面色潮紅1例。鹽酸利托君組的不良反應發生率明顯低于硫酸鎂組，差異有統計學意義（P < 0.05）。

3.3 Creasy高危因素評分

目前應用的Creasy高危因素評分系統可針對各種不同的早產高危因素進行量化，從而識別高危孕婦，具有較高的臨床價值。董旭東等[3]研究通過ROC曲線得出Creasy高危因素評分為12分值的靈敏度+特異度之和最大，準確度達85.5%，是預測早產的臨界分值。戶瑞麗等[18]對257例先兆早產孕婦進行Creasy高危因素評分，并給予鹽酸利托君治療，結果發現治療成功組患者Creasy高危因素評分[（10.4±3.6）分]顯著低于治療失敗組[（18.2±4.8）分]，差異有高度統計學意義（P < 0.01）。本研究結果顯示鹽酸利托君組與硫酸鎂組保胎成功者Creasy高危因素評分均明顯低于保胎失敗者，差異有統計學意義，說明Creasy高危評分的高低與先兆早產妊娠結局密切相關。與之報道結果一致。本研究還將Creasy高危因素評分為12分作為分界點來分組，結果顯示，應用鹽酸利托君的保胎成功者Creasy高危評分≥12分的患者比率顯著高于硫酸鎂組。因此，對Creasy高危評分≥12分的先兆早產患者，應優先考慮使用鹽酸利托君治療來提高保胎成功率。與金菊等[19]研究結果一致。

綜上所述，使用鹽酸利托君治療先兆早產，臨床效果優于硫酸鎂，藥物起效時間快，對于延長患者孕齡、提高新生嬰兒的存活率方面的效果顯著，且不良反應較輕微；Creasy高危評分的高低與先兆早產妊娠結局密切相關，當Creasy高危評分≥12分的先兆早產患者，應優先考慮使用鹽酸利托君治療來提高保胎成功率。

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（收稿日期：2014-10-12 本文編輯：張瑜杰）