胰腺癌術(shù)后預(yù)防性肝動(dòng)脈灌注化療的臨床研究

姚利琴 唐成武 馮文明 鮑鷹 鄭銀元

[摘要] 目的 探討預(yù)防性肝動(dòng)脈灌注化療（HAIC）對(duì)胰腺癌術(shù)后生存率的影響。 方法 選擇106例胰腺癌術(shù)后患者按隨機(jī)原則分為HAIC組（52例）和對(duì)照組（54例），兩組的性別、年齡、腫瘤部位、TNM分期等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者在術(shù)后3周開始化療，方案均為：5-FU 1000 mg/m2（d1）和吉西他濱800 mg/m2（d1+d8）， HAIC組行2次肝動(dòng)脈灌注化療續(xù)貫4次靜脈化療，對(duì)照組行6次靜脈化療。觀察比較兩組肝內(nèi)復(fù)發(fā)發(fā)生率、無病生存率、總生存率及安全性。 結(jié)果 HAIC組和對(duì)照組3年無肝轉(zhuǎn)移生存率分別為80.77% 和55.56%（P=0.0014）；總生存率分別為23.08 %和14.81%（P=0.0473）。兩組患者毒副反應(yīng)無明顯差異（P>0.05）。 結(jié)論 對(duì)胰腺癌患者術(shù)后肝動(dòng)脈灌注化療可顯著降低術(shù)后肝轉(zhuǎn)移發(fā)生，延長(zhǎng)患者生存期，且安全性好。

[關(guān)鍵詞] 胰腺癌；肝動(dòng)脈灌注化療；肝內(nèi)復(fù)發(fā)；轉(zhuǎn)移

[中圖分類號(hào)] R735 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）03-0077-03

胰腺癌是惡性度最高的實(shí)體腫瘤之一，是世界范圍內(nèi)腫瘤相關(guān)性死亡的重要因素[1，2]，如未經(jīng)積極治療其5年生存率不足5%[3]。手術(shù)切除是唯一有效的治療手段，然而即使是接受根治性切除，患者5年生存率仍在7%～24%的范圍，這可能是由于胰腺癌術(shù)后常發(fā)生局部腫瘤復(fù)發(fā)、完全切除率低或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。雖然在術(shù)后進(jìn)行輔助化療，但是效果仍不理想，且不良反應(yīng)嚴(yán)重，因此需要對(duì)化療的方案及方法進(jìn)行進(jìn)一步探索[4]。本研究的目的是研究肝動(dòng)脈灌注化療（HAIC）對(duì)胰腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移預(yù)防的作用和可行性。

1 資料與方法

1.1一般資料

入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≤75歲；②性別不限；③經(jīng)根治性手術(shù)及病理證實(shí)為胰腺癌；④肝功能Child 評(píng)分 A～B級(jí)；⑤未接受過其他抗腫瘤治療；⑥書面同意自愿參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)造影劑、化療藥過敏或有嚴(yán)重不良反應(yīng)者；②有明顯心、腎、腦功能障礙者。

2005年8月～2010年8月我院收治的106例經(jīng)根治性手術(shù)及病理證實(shí)為胰腺癌的患者，在簽署知情同意書后按隨機(jī)原則分為兩組：HAIC組（術(shù)后肝動(dòng)脈灌注化療，52例）和對(duì)照組（54例）。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 治療方案

兩組患者在術(shù)后3周開始化療，方案均為：5-FU 1000 mg/m2（d1）和吉西他濱800 mg/m2（d1+d8），HAIC組行2次肝動(dòng)脈灌注化療續(xù)貫4次靜脈化療，對(duì)照組行6次靜脈化療，每4周行化療1次。

HAIC方法：采用Seldinger法經(jīng)股動(dòng)脈穿刺插管，將導(dǎo)管送至肝固有動(dòng)脈或左右肝動(dòng)脈后進(jìn)行造影檢查，明確后固定導(dǎo)管，在皮下預(yù)留化療泵，經(jīng)化療泵給藥。

1.3 復(fù)查與隨訪

術(shù)后1年內(nèi)每個(gè)月隨訪一次，1年以后每3個(gè)月隨訪一次。常規(guī)復(fù)查血清AFP、肝臟超聲和胸部X線檢查，若常規(guī)檢查懷疑有復(fù)發(fā)，則進(jìn)一步行增強(qiáng)CT、磁共振成像（MRI）、數(shù)字減影血管造影（DSA）或穿刺活檢確認(rèn)是否有復(fù)發(fā)。HAIC組每周期治療前后查肝功能、腎功能、心電圖， 并對(duì)患者行毒副反應(yīng)評(píng)估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有資料應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；毒副反應(yīng)的等級(jí)資料（有序分類變量）采用Ridit分析；用Kaplan-Meier法統(tǒng)計(jì)兩組無瘤生存率、無肝轉(zhuǎn)移生存率及總生存率。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組無瘤生存率的比較

至研究截止對(duì)照組46 例患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，HAIC組43例出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。對(duì)照組與HAIC組的風(fēng)險(xiǎn)比是 1.0261（95%CI：0.6772～1.5549）。HAIC組3年無瘤生存率為11.54%，與對(duì)照組 11.11%相比無明顯差異（χ2=0.01600，P=0.8994）。見封三圖5。

2.2 兩組總生存率的比較

至研究截止對(duì)照組46 例患者死亡，HAIC組40例患者死亡，對(duì)照組與HAIC組的風(fēng)險(xiǎn)比是1.4982（95%CI：0.9781～2.2948），兩組的3年總生存率分別為14.81%和 23.08%，HAIC組明顯高于對(duì)照組（χ2=3.9357，P=0.0473）。見封三圖6。

2.3 兩組無肝轉(zhuǎn)移生存率的比較

至研究截止對(duì)照組24例患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，HAIC組10例出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移。兩組3年無肝轉(zhuǎn)移生存率分別為55.56%和80.77%，HAIC組明顯高于對(duì)照組（χ2=10.2506，P=0.0014）。見封三圖7。

2.4 兩組毒副反應(yīng)比較

兩組均無4級(jí)毒副反應(yīng)及化療致死病例發(fā)生。兩組在肢體感覺異常、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、 貧血、惡心嘔吐、腹瀉、肝臟毒性、口腔潰瘍及皮膚潰瘍等方面無明顯差異（P>0.05）。見表2。

表 2 兩組毒副反應(yīng)比較

3討論

胰腺癌是一種致死率極高的疾病，其5年生存率不足5%[3]，目前手術(shù)仍是唯一的根治性治療手段。因此，為了改善胰腺癌患者的預(yù)后，我們通常會(huì)施行根治性胰十二指腸切除術(shù)，甚至進(jìn)行擴(kuò)大的淋巴結(jié)清掃[5，6]。然而術(shù)后復(fù)發(fā)率仍居高不下，即使R0切除患者也是如此。肝轉(zhuǎn)移是胰腺癌根治術(shù)后治療失敗的主要原因，這可能是因?yàn)槲⑿‰[匿性肝轉(zhuǎn)移灶可能在手術(shù)時(shí)已經(jīng)形成，而目前的影像學(xué)檢查無法檢測(cè)[7]。肝動(dòng)脈灌注化療（HAIC）是一個(gè)公認(rèn)的治療和預(yù)防結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的選擇[8]。一些研究表明，HAIC化療對(duì)不能切除的胰腺癌和術(shù)后出現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移有治療作用，且在一定程度上有助于預(yù)防術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生[9， 10]。

根據(jù)吉西他濱的藥代動(dòng)力學(xué)，當(dāng)1000 mg/m2的吉西他濱給藥靜脈輸注30 min以上，平均最大血漿濃度在15 min時(shí)達(dá)到（21865±4165）ng/mL。有研究報(bào)道肝固有動(dòng)脈流量大約330 mL/min[11]。當(dāng)800 mg劑量的吉西他濱注入肝固有動(dòng)脈在30 min內(nèi)，在肝臟局部血藥濃度30 min時(shí)達(dá)到約80 000 ng/mL。Vogl等[12]報(bào)道，HAIC過程中吉西他濱最大耐受劑量為1400 mg/m2。另一方面，用250 mg 5-FU在24 h內(nèi)通過微泵持續(xù)注入肝固有動(dòng)脈，5-FU血藥濃度維持在0.5 μg/mL左右，其濃度等于30 mg/kg 的5-FU通過靜脈給藥的濃度[13]。據(jù)報(bào)道，當(dāng)1000～1500 mg的5-FU在5 h內(nèi)通過肝動(dòng)脈注入，最大血漿濃度可達(dá)到0.48 μg/mL，而無3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生[14]。有研究證明，直徑在0.5～3 mm以上的肝臟腫瘤均有豐富的肝動(dòng)脈血供[15-17]。因此，HAIC是一個(gè)有潛力的治療方法，因?yàn)閺母蝿?dòng)脈注入的化療藥物通過首過效應(yīng)可以達(dá)到較高的局部濃度和最小的全身毒性。在我們的研究中，HAIC聯(lián)合靜脈化療組的總生存率和無肝轉(zhuǎn)移生存率明顯高于對(duì)照組。HAIC組肝內(nèi)復(fù)發(fā)的頻率顯著降低（P=0.0014）；然而，肝外轉(zhuǎn)移率并沒有出現(xiàn)明顯差異（P=0.8994），表明總生存率的改善得益于肝轉(zhuǎn)移的減少。

本研究發(fā)現(xiàn)HAIC可行而且并發(fā)癥少，無動(dòng)脈造影相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。HAIC組的并發(fā)癥和毒性與對(duì)照組無明顯差異，雖然HAIC組患者出現(xiàn)更多的肝臟毒性，但兩組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而且大多數(shù)癥狀通過藥物支持治療后得到很好的控制和緩解。總之，HAIC是預(yù)防胰腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的有效方法，能明顯改善患者的預(yù)后，而且操作簡(jiǎn)單可行，并發(fā)癥低，適合臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2014-10-30）