左乙拉西坦添加治療成人難治性癲癇部分性發作的臨床療效和腦電圖分析

夏 敏，武士京，孔慶霞，李 倩

評價新型抗癲癇藥物左乙拉西坦(LEV)添加治療成人難治性癲癇部分性發作的臨床療效，及其對腦電圖(EEG)的影響，報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

1.1.1 納入標準 (1)臨床診斷為難治性部分性癲癇，即符合國際抗癲癇聯盟(ILAE)分類標準［1］，明確診斷為部分性發作，伴或不伴有繼發全面性發作，穩定服用一種或一種以上一線抗癲癇藥物且治療效果欠佳者;(2)年齡為18～65 歲的成人;(3)在8 w 的回顧性基線期內至少出現8 次部分性發作者;(4)患者本人或監護人知情同意。

1.1.2 排除標準 (1)腦部器質性病變者;(2)已知有酒精或藥物成癮史或濫用史者;(3)哺乳期婦女或妊娠期婦女;(4)回顧性基線期存在肝、腎功能等實驗室指標異常或嚴重感染者。

1.2 社會人口學資料 共有40 例符合條件的患者入組進入本研究。進行隨機分組:安慰劑組(A 組)和左乙拉西坦藥物組(B 組)。A 組18 例，男性11 例，女性7 例，平均年齡(30.4 ±9.1)歲;B 組22 例，男性12 例，女性10 例，平均年齡(35.9 ±8.2)歲。采用隨機數字表法分為LEV 組和對照組，兩組患者性別、年齡、發病年齡、病程、發作頻率、臨床分類等基線資料比較，差異無統計學意義(均P ＞0.05)，所有患者仍繼續應用其他抗癲癇藥物(如卡馬西平、丙戊酸或苯巴比妥等)。

1.3 研究方法

1.3.1 治療方法 LEV(比利時UCB 公司生產，250 mg/片)由專人分發，每次隨訪記錄藥物分發量及回收量(即未服用藥物)，并對患者進行依從性評價。(1)回顧性基線期:通過詢問病史回顧患者限期8 w 內的癲癇發作類型、頻率及抗癲癇藥物的使用情況;(2)逐漸加藥期:初始劑量為0.25 g 每日2 次(0.5 g/d)，2 w 后將藥品增量為0.5 g 每日2次(1 g/d)，再2 w 后加量至1 g 每日2 次(2 g/d)，藥物加量過程為期4 w;(3)劑量維持期:在達到上述劑量后穩定服用，維持12 w;(4)逐量減藥期:此期開始將藥品劑量減至0.5 g，每日2 次(1 g/d)，2 w 后將藥品減至0.25 g，每日2 次(0.5 g/d)。訪視完畢，共20 w。根據核查剩余藥品數量來評估患者的依從性。

1.3.2 腦電圖檢查 所有患者均在服用左乙拉西坦前和服藥5 個月后進行發作間期EEG 檢查。采用日本光電Neurofax2130 型32 導數字化腦電系統，按國際10～20 系統放置電極，采用Ag-Agcl 橋式電極記，單極導聯，左右耳參考電極，時間常數0.1，高頻濾波15 Hz。腦電信號采集過程如下:檢查時患者避免空腹，清醒、安靜、閉目全身放松坐在軟椅上，行睜閉眼、過度換氣誘發試驗，描記時間為10 min。

1.3.3 腦電圖評定

1.3.3.1 腦電信號的背景波分析 選取基線平穩無明顯偽差無癇性活動的30 s 長度的EEG 信號作為分析對象。應用FFT 對腦電信號進行功率譜分析。分別求出各導(FP1、FP2、F3、F4、C3、C4、P3、P4、01、02、F7、F8、T3、T4、T5、T6)腦電信號中δ(1～3.5 Hz)、θ(4～7.5 Hz)、α(8～14 Hz)、β(14～30 Hz)4 個頻段的相對功率比。比較治療前后各導各頻段相對功率比差別。計算方法如下:某頻帶相對功率比=某頻帶功率/各頻帶功率總和。

1.3.3.2 比較治療前后腦電圖IEA 次數 選取基線平穩無明顯偽差的5 min 長度的EEG(60000 個采樣點)信號作為編程步驟:第一步:腦電信號粗篩，去除偽差波，去除眨眼偽跡、電極偽跡、散發偽跡;第2 步:識別α 梭，去除α 梭中的類尖波、類棘波;第3 步:識別癲癇波，對粗篩后提到的腦電段落每個波進行“尖度”、“幅度”判定提取癲癇波。

IEA 計算法如下:給藥前IEA 個數-16 w 治療后IEA 個數/給藥前IEA 個數×100%。

1.3.4 臨床療效評定 16 w 治療期內每周癲癇部分性發作(Ⅰ型)次數與回顧性基線期對比降低的百分比，分成5級:控制:發作頻率減少100%;顯效:發作頻率減少75%～100%;有效:發作頻率減少50%～75%;無效:發作頻率減少＜50%;加重:發作頻率增加≥25%。

1.4 統計學分析 采用SPSS 13.0 統計軟件進行分析，基礎期各項數據指標用均數±標準差()表示，并進行t檢驗。藥物療效評價采用秩和檢驗。藥物不良反應和耐受性用卡方檢驗，用藥前后腦電圖中IEA 減少百分數采用秩和檢驗，安慰劑組用藥前后和藥物組各頻帶相對功率比分別比較用配對t 檢驗。

2 結果

2.1 藥物療效 治療有效、無效、加重的情況(見表1)，去除脫落患者4 例，共有36 例完成試驗A 組有效率18.75%，無效率56.25%，加重率25%;B 組有效率60%，無效率35%，加重率5%。兩組相比具有顯著性差異(P ＜0.01)。B 組中有4 例在治療期內發作完全控制，3 例是ⅠB，1 例是ⅠC。其中1 例是腦膠質瘤術后，1 例是運動誘發性癲癇。其中2 例逐漸停服試驗用藥后，又隨訪6 個月后未再有發作。發作減少≥50%病例中1 例是Dandy-Walker 綜合征，1 例是ChiariⅡ畸形。這2 例病史多年予3 種以上AEDs 每天仍有4～5 次發作，給予LEV 之后發作明顯減少至2～3次/w。B 組加重的1 例曾是嬰兒痙攣癥，現為復雜部分性發作可能與月經有關。

2.2 EEG 中IEA 變化 完成16 w 治療的兩組患者均完成了基礎期和研究結果后EEG 描記，取其發作間期沒有偽差EEG 共4 min，計算IEA 較基線期比較減少百分率(見表2)。IEA 減少百分率A 組有效率為12.5%，無效率87.5%;B 組有效率為75%，無效率25%。兩組相比具有統計學差異(P ＜0.001)。B 組中其中4 例IEA 完全消失，其臨床發作也完全消失。

表1 16 w 治療期內周發作頻率與基線期相比減少情況

表2 兩組腦電圖IEA 與基線期相比減少情況

2.3 兩組治療前后EEG 背景波比較 EEG 背景活動比較指標是各導聯各頻帶相對功率比，取30 s 長度穩定、無偽差、無癇性放電的一段EEG，通過FFT 變換計算各導聯各頻帶相對功率比。安慰劑組各導聯δ、θ、α 頻帶治療前后無顯著差異，β 頻帶在FP2、F8 導聯用藥后比用藥前顯著增加(P ＜0.05)。藥物組δ 頻帶在F3、T4 導聯顯著增加，β 頻帶在P4、O2 導聯顯著降低(P ＜0.05)，余無顯著差異。

3 討論

本研究結果證實了LEV 添加用藥治療成人部分性發作，可以顯著減少癲癇部分性發作的頻率。16 w 治療期后癲癇部分性發作50% 減少率是60%，明顯高于安慰劑組(18.75%)，兩組有統計學意義(P ＜0.01)。其中4 例(20%)完全控制，明顯高于安慰劑組。本組病例在基線期均規律使用一種以上的AEDs，但8 w 內至少仍有8 次癲癇部分性發作，從病因分類大多是癥狀性癲癇患者，結果證明LEV治療難治性癲癇有效。本試驗結果與國外相比不完全一致，有效率略高于國外結果，可能與樣本量較小有關，所得的結果僅作為臨床應用的參考，尚需進一步擴大樣本進一步研究。

LEV 作用機制不同于其他抗癲癇藥。其可能的作用機制主要有以下幾點:(1)特異地與SV2A 結合。SV2A 是一種膜糖蛋白，位于突觸前神經末梢的突觸囊泡和大多數神經內分泌顆粒中，其有控制囊泡的聚合和胞吐作用。實驗表明LEV 與SV2A 在中樞的主要結合部位位于大腦灰質的齒狀回、上丘、丘腦核、小腦分子層、小部分大腦皮質、紋狀體和下丘腦，在腦白質中沒有LEV 的特異性結合位點［2］。LEV 的S-對應體類似物在腦部對SV2A 的親和力和其在聽源性小鼠癲癇模型中保護性抗癲癇發作的功能有很強的相關性，這提示LEV 與SV2A 的結合可能與抗驚厥作用有關［3］。(2)選擇性抑制高電壓激活Ca2+通道。在體外培養的大鼠海馬神經元和體外海馬切片發現LEV 能抑制咖啡因誘導的Ca2+從神經元內的儲存中釋放［4］。某些AEDs 通過抑制低電壓Ca2+通道即T 型Ca2+通道阻止Ca2+內流和繼發神經元激活，這類通道在超激化即低電壓下激活。而LEV 無此作用，是通過特異性地抑制高電壓Ca2+通道即N 型Ca2+通道，阻止神經元內Ca2+內流和減少神經元活性，這種作用在LEV 抗癲癇效果中起一定作用［5］。(3)抑制Zn2+和β-咔啉(此二者為GABA 和甘氨酸受體負性異構調節劑)，從而恢復Cl-內流。目前使用的傳統AEDs 如苯二氮卓類是通過促進傳統的γ-氨基丁酸能的反應而發揮作用。LEV 機制機制不同，作用于GABAA 和甘氨酸受體的異構調節劑［6］，Zn2+和β-咔啉就是這類調節劑，它們通過與GABAA 和甘氨酸受體作用，減少Cl-內流，而LEV 具有抑制調節劑恢復Cl-內流作用［7，8］。(4)更為重要的是LEV 的抗癲癇作用具有高度選擇性，不影響腦部正常活動。體外大量海馬神經元的細胞內記錄顯示LEV 呈劑量相關性地降低突觸誘發的癲癇樣爆發發放［9］，但不改變正常突觸間的傳遞。采用高K/低Ca 液灌注大鼠腦部切片(模擬發作后改變)后，同時在細胞內外記錄顯示LEV能選擇性地抑制癲癇樣活動誘發的場電位，但很少影響細胞內暴發，這些試驗結果提示LEV 相對選擇性作用于一組神經元的反應而不是作用于單個神經元的活動［10］。體內海馬記錄顯示LEV 能消除荷包牡丹堿誘導的癲癇樣放電，但不改變正常神經元的興奮性［11］。在大鼠匹羅卡品顳葉癲癇模型中，LEV 能選擇性抑制海馬神經元棘波發放和癲癇樣放電的同步化［12］。

癲癇治療目標是臨床發作消失和腦電圖無癇性放電。EEG 的癇樣放電反映了神經元高度同步化的動作電位爆發，因此IEA 和腦電功率譜是評價藥物療效的一項非常重要的客觀指標。

文獻報道LEV 對EEG 有影響。一項單劑量、雙盲、安慰劑對照實驗，受試者為部分性癲癇伴EEG 有IEA 患者，一次性給口服LEV500 mg 或安慰劑后，記錄頭皮EEG 測IEA 頻率，發現10 例患者在一次性口服LEV 后8 例IEA 次數較基礎期明顯減少［13］。Kasteleija 等［14］對12 例光敏性癲癇患者分別在給藥前后行閃光刺激誘發的EEG 檢查，其中4 例從未服用AEDs，8 例雖服用固定AEDs 但EEG 人有光暴發性反應。給予250～500 mg LEV 后，部分患者光暴發性反應降低;給予750～1000 mg LEV 后所有患者光暴發性反應均降低或被抑制。Rocamora 等［15］研究8 例全面性發作RE 患者，給與LEV 治療并行治療前后長程EEG 監測，給LEV136 d 后，棘波數量減少81%，棘波最長持續時間從給藥前6 s 減少到給藥后1.5 s(＜0.05)。

癲癇波型的識別以往大多通過目測方法識別，缺點是主觀性強不準確，本研究通過在Matlab 5.3 平臺上編寫程序識別IEA，減少主觀因素準確率高。主要步驟是:第一步:腦電信號粗篩，去除偽差波，去除眨眼偽跡、電極偽跡、散發偽跡;第2 步:識別α 梭，去除α 梭中的類尖波、類棘波;第3 步:識別IEA，對粗篩后提到的腦電段落每個波進行“尖度”、“幅度”和“等效曲線下面積”判定提取IEA。有較高的準確性和靈敏度。

本實驗研究發現給藥后藥物組IEA 較基線期減少百分率明顯高于安慰劑組。IEA 減少50%;LEV 組是75%;安慰劑組12.5%(P ＜0.001)。這與國外報道一致，說明LEV 可明顯減少癲癇部分性發作患者的癲癇波。IEA 完全消失的4例中臨床發作也完全消失，IEA 的有效率與其臨床療效有效率基本一致，顯示LEV 的臨床療效與抑制EEG 的IEA 有相關性。在對兩組背景波即相對功率譜比較發現，安慰劑組FP2，F8 導聯β 頻帶給藥后較給藥前明顯增加，可能與癲癇未被控制有關。LEV 組給藥后較給藥前F3、C4、T4 導聯δ 頻帶增加，P4、O2 導聯β 頻帶減少，P3 導聯α 頻帶降低。由此可見LEV 對癲癇腦電背景波活動有影響，可使β 相對功率降低，δ 頻帶相對功率相對增加，α 頻帶僅一個導聯有影響，且LEV 組中1 例患者用藥后α 梭形成明顯好轉，故對α 頻帶相對功率影響不能確定。LEV 對腦電影響的機制尚不明確，有待進一步研究。

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