生存資料的成組序貫試驗樣本量估計及其PASS軟件實現*

趙 佳蔣志偉王 陵李嬋娟△夏結來△

生存資料的成組序貫試驗樣本量估計及其PASS軟件實現*

趙 佳1，2蔣志偉1王 陵1李嬋娟1△夏結來1△

以生存數據作為主要療效終點的腫瘤等臨床隨訪研究日益廣泛，生存資料的臨床試驗也越來越多。與傳統試驗設計方法相比，成組序貫設計可以在試驗進行過程中進行多次期中分析以提前得出結論結束試驗，具有更強的靈活性。生存資料的成組序貫試驗不僅可以節省時間和資源，加快有效藥物的試驗進程，還可以減少受試對象暴露于較差的治療，更加符合倫理學要求，而如何進行成組序貫設計生存資料樣本量估計是試驗設計過程中需要解決的關鍵問題。

生存資料的成組序貫試驗樣本量估計方法有Reboussin［1］、Kim＆Tsiatis［2］和Lakatos［3］等提出的方法以及模擬方法等。在PASS11.0軟件中主要有Logrank Tests和Simulation模塊。本文主要描述一般條件下適用于指數模型及比例風險模型的Reboussin方法和蒙特卡羅模擬方法以及相應的PASS軟件實現。

方法與實例

1.公式計算法

生存分析關注的是事件數及事件發生所經歷的時間。不同于計量資料和計數資料的樣本量估計，生存資料樣本量估計需分兩步進行，首先估計事件數，然后通過事件數計算所需的樣本量。

（1）估計事件數

對于生存資料，在不考慮序貫設計的情況下，Reboussin方法可以根據以下公式計算不同模型對應的固定事件數Ifixed。

公式中α為總I類錯誤，β為II類錯誤，Zα／2和Zβ分別為正態分布對應的臨界值，HR為兩組的風險比。

成組序貫設計需進行多次期中分析，需考慮α膨脹問題，事件數估計時若直接使用Ifixed無疑會增加I類錯誤。因此成組序貫設計合適的事件數大小Imax需要在原來Ifixed的基礎上乘以相應的膨脹系數。膨脹系數與序貫檢驗的期中分析次數K、α和β以及選擇的α消耗函數有關。如Pocock［4］和O′Brien-Flem ing［5］檢驗不同情形下對應的膨脹系數見表1，RP（K，α，β）表示固定K、α和β下Pocock法的膨脹系數，RB（K，α，β）表示固定K、α和β下O′Brien-Fleming法的膨脹系數。

表1 成組序貫設計Pocock和O′Brien-Flem ing法膨脹系數（雙側檢驗）［6］

（2）估計樣本量

生存分析是根據事件數進行統計學檢驗的，但實際臨床試驗中，事件數往往要少于樣本量即受試者例數，因為有受試者不會發生事件或有受試者刪失等情況，所以生存分析最終樣本量需要根據事件數和生存率指標來估算。

在已知事件數dk（即Imax）和兩組生存率S1、S2以及兩組等比例設置情況下，總樣本量計算公式如下：

［實例1］某項成組序貫設計生存試驗研究某新藥對比標準治療藥物的療效，根據以往資料生存時間服從指數分布，標準治療的2年生存率為30%，預計新藥治療2年生存率可以增加20%，即達到50%，考慮檢驗水準α取0.05，檢驗效能取90%（1-β＝0.9），進行4次期中分析，α消耗函數取O′Brien-Fleming法。樣本量計算過程如下：

①計算兩組風險比HR：

②計算固定事件數：

③選擇O′Brien-Flem ing消耗函數，根據表1確定膨脹因子RB（K，α，β）＝1.022，計算成組序貫設計對應的事件數：

④根據事件數和生存率計算總樣本量：

即總共需要234例受試者進入試驗研究，觀察到140例死亡事件。分別在觀察到35、70、105和140例死亡事件時進行相應的統計分析。

2.蒙特卡羅模擬法

用Reboussin方法直接計算樣本量時必須指定試驗組和對照組的生存率，并且要求兩組樣本量分配比例為1∶1。這些限制顯然不能滿足實際情況的需要，而應用蒙特卡羅模擬計算生存資料的成組序貫試驗樣本量或檢驗效能的方法能夠滿足很多靈活的設置，但是模擬方法的計算過程比較困難，需要借助計算機程序來完成。程序需要比較兩組的生存曲線來決定成組序貫試驗的樣本量或檢驗效能。

除風險率h外，中位生存時間MST、生存率S（t）或死亡率M（t）三個參數也可用于生存分析的樣本量估計，可以分別定義。當使用中位生存時間、生存率或死亡率時，可以將它們在模擬過程開始前轉換為風險率。相應的轉換公式分別如下：

①中位生存時間的風險轉換：h＝ln（2）／MST；

②生存率的風險轉換：h＝-ln（S（T0））／T0；

③死亡率的風險轉換：h＝-ln（1-M（T0））／T0。

上述轉換公式中，T0為指定的時間點，S（T0）和M（T0）分別為給定時刻的生存率和死亡率。

生存分析樣本量模擬計算是基于下列檢驗統計量［7-8］。

其中D為死亡時刻數，ti為第i個死亡時刻，W（ti）為加權函數［7］，Yi1為在ti時刻對照組歷險人數，Yi為在ti時刻兩組歷險總人數，di1為在ti時刻對照組發生的事件數，di為在ti時刻兩組發生的總事件數。

進行生存試驗樣本量的模擬時，需要對α消耗函數類型、失訪率、不依從率、入組時間和入組模式加以選擇，指定蒙特卡羅模擬的迭代次數。模擬過程可以通過編寫SAS宏程序，或借助PASS、EAST和nQuery等軟件實現。

［實例2］某藥物對比安慰劑治療轉移性結直腸癌的隨機對照試驗中，主要療效評價指標選用腫瘤患者的總生存期，病例入組時間為12個月，隨訪時間為18個月，根據以往文獻，研究者估計安慰劑組患者中位生存期為4.5個月，預期試驗組患者中位生存期6個月，試驗組與對照組樣本量比例2∶1，考慮脫落率20%，總I類錯誤和檢驗效能分別取0.05和80%。擬采用O′Brien-Fleming設計的成組序貫設計，進行3次等日歷時間間隔設計的期中分析，利用PASS11.0軟件進行模擬計算樣本量，其中表2第1列為PASS中所列相關選項，第2列為選項的具體說明，第3列是針對本實例數據的參數設置。

表2 PASS11.0關于實例2的參數設置及含義

PASS運行結果見表3。

表3 關于實例2的PASS運行結果

從表3中可以看出，總共需要樣本量612例，其中試驗組408例，對照組204例，在觀察到91、288和442例事件數時，分別對試驗進行期中分析，每次進行期中分析的累積檢驗效能分別為2.5%、44.7%和81.7%。

討 論

樣本量估計是臨床試驗設計階段的重要環節，是不可忽略的重要問題。樣本量估計正確與否直接關系到試驗成敗。對于計量資料、計數資料和生存資料，傳統設計下的樣本量估計文獻較多，但很少有文獻涉及生存資料的成組序貫試驗的樣本量估計，而隨著成組序貫設計生存資料的日益廣泛，其樣本量估計問題不可避免。本文介紹了兩種情況下的樣本量估計，一種是Reboussin提出的方法，僅考慮兩組生存率計算樣本量。在具體實施過程中通過事先求出成組序貫設計事件數，再估計出樣本量。本文列出了相關公式，讀者可依據公式直接計算樣本量，也可以采用PASS 11.0軟件計算，結果一致。另一種是蒙特卡羅模擬的方法，此法較Reboussin方法靈活適用也更為復雜，樣本量計算過程中不僅可以考慮風險率、中位生存時間、生存率或死亡率，還可以根據需要設定兩組樣本量分配比例、檢驗方法、刪失情況和脫落情況、迭代次數等。樣本量的模擬估計精度與模擬次數有關，要求的精度越高模擬計算越長。如果快速獲得樣本量估計，可以通過設置一組不同大小的樣本量計算檢驗效能，經過嘗試，找到所需的樣本量。

成組序貫設計生存資料樣本量估計的軟件有很多，PASS11.0軟件為模擬樣本量估計提供了非常友好的界面，可以方便用戶進行生存資料成組序貫樣本大小的計算。除PASS外，gsDesign、EAST、nQuery和SAS等軟件都可以用于生存資料成組序貫設計樣本量的估計。其中，gsDesign是R軟件包，適用于簡單和復雜模型；EAST和gsDesign軟件可使用Kim＆Tsiatis方法實現生存資料成組序貫設計樣本量估計。盡管多數軟件可以實現模擬方法，但每種軟件給定的條件及實現的方法有一定區別，需要進一步探討。

1.Reboussin DM，DeMets DL，Kim KM，et al.Computations for group sequential boundaries using the Lan-DeMets spending function method. Control Clin Trials，2000，21（3）：190-207.

2.Kim K，Tsiatis AA.Study duration for clinical trials with survival response and early stopping rule.Biometrics，1990，46（1）：81-92.

3.Lakatos E.Sample sizes based on the log-rank statistic in complex clinical trials.Biometrics，1988，44（1）：229-241.

4.Pocock SJ.Group Sequential Methods in the Design and Analysis of Clinical Trials.Biometrika，1977，64（2）：191-199.

5.O′Brien PC，Fleming TR.A multiple testing procedure for clinical trials. Biometrics，1979，35（3）：549-556.

6.Jennison C，Turnbull BW.Group Sequential Methods with Applications to Clinical Trials.New York：CHAPMAN＆HALL／CRC，2000：39-55.

7.Klein JP，Moeschberger ML.Survival Analysis：Techniques for Censored and Truncated Data.Second Edition.New York：Springer，2003：201-238.

8.Andersen PK，Borgan O，Gill RD，et al.Statistical Models Based on Counting Processes.London：Spring-Verlag，1992：345-356.

（責任編輯：郭海強）

本研究獲國家自然科學基金資助（81473069）

1.第四軍醫大學軍事預防系衛生統計學教研室（710032）

2.遼寧中醫藥大學附屬第二醫院／遼寧省中醫藥研究院

△通信作者：李嬋娟，E-mail：lichanjuan＠fmmu.edu.cn；夏結來，E-mail：jielaixia＠yahoo.com