丹參酮ⅡA磺酸鈉治療冠心病心絞痛療效的系統評價

黃 芳，李 玲，徐宏彬（1.安徽中醫藥大學藥學院，合肥 30038；.同濟大學附屬第十人民醫院，上海

200072）

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，簡稱冠心病（Coronary heart disease，CHD），是指冠狀動脈發生粥樣硬化引起管腔狹窄或閉塞，導致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病。心絞痛是冠心病的五大類型之一[1]，傳統的藥物治療以抗心肌缺血、抗血小板、抗凝、調脂治療為主。

丹參酮ⅡA磺酸鈉（Sodium tanshinone ⅡAsulfonate，STS）是從中藥丹參中提取的單體成分丹參酮ⅡA經過化學修飾而得的物質，是我國首創的治療冠心病的藥物。自2002年上市以來，國內已有多項研究報道了STS治療冠心病心絞痛的療效，但各研究樣本量較小、結論較分散、參考價值有限。為了對STS治療冠心病心絞痛的臨床療效進行更全面的評價，同時為臨床合理應用STS提供更確切的依據，筆者采用Cochrane系統評價方法對STS治療冠心病心絞痛的臨床療效進行了系統評價。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索Medline、EMBase、中國Cochrane中心臨床對照試驗資料數據庫、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）和中國中醫藥科技文獻數據庫（TCMLRS），檢索時限為2002年1月－2013年12月。手工檢索初步入選的全文及相關文獻。采用自由詞檢索，中文檢索策略為：（1）丹參酮ⅡA磺酸鈉；（2）冠心病；（3）心絞痛；（4）丹參酮ⅡA磺酸鈉and冠心病；（5）丹參酮ⅡA磺酸鈉and心絞痛。英文檢索策略為：（1）Sodium tanshinone ⅡAsulfonate；（2）Coronary heart disease；（3）Angina pectoris；（4）Sodium tanshinone ⅡAsulfonate and Coronary heart disease；（5）Sodium tanshinone ⅡAsulfonateand and Angina pectoris。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 研究類型 選擇國內外公開發表的隨機對照試驗（Randomized controlled trails，RCT），凡在文中提到“隨機分組”或“隨機”均視為RCT。語種限定為中文和英文。

1.2.2 研究對象 選擇入院診斷為冠心病心絞痛的患者，診斷標準符合典型胸痛、心電圖存在缺血性改變，排除心肌梗死、血心肌標志物正常等[1]。患者性別和年齡不限。

1.2.3 干預措施 對照組患者給予硝酸甘油、阿司匹林等常規的冠心病藥物治療，試驗組患者則在對照組治療的基礎上加用STS。

1.2.4 結局指標 指標包括臨床癥狀有效率、心電圖有效率。按照原衛生部頒布的《心血管系統藥物臨床研究指導原則》進行臨床癥狀療效評價。顯效：心絞痛發作次數及硝酸甘油用量減少80%以上；有效：心絞痛發作次數及硝酸甘油用量減少50%～80%；無效：心絞痛發作次數及硝酸甘油用量減少小于50%。以顯效和有效例數計算臨床癥狀有效率。按照《中國常見心腦血管疾病診治指南》進行心電圖療效評價。顯效：靜息心電圖原有缺血性ST段恢復＞0.1 mV或ST段恢復正常，發作時ST段下降＜0.05 mV，持續時間＜20 min；有效：ST段恢復0.05～0.1 mV，發作時ST段下降＜0.1 mV，持續時間＜20 min；無效：靜息心電圖與治療前相同或惡化，發作時ST段下降＞0.1 mV，持續時間＞20 min。以顯效和有效例數計算心電圖有效率。

1.2.5 排除標準 排除非以上研究設計、患者類型、干預措施和結局指標的文獻。

1.3 資料提取及質量評價

由兩位評價者獨立根據納入與排除標準選擇試驗，采用自行擬定的統一規范的資料提取表提取資料后，按Cochrane Reviewer Handbook對納入研究進行分析評價。使用Jadad量表進行質量評價[2]，總分為0～5分，0分的試驗將被排除，1～2分的試驗視為低質量研究，3～5分的試驗視為高質量研究。

1.4 統計學方法

采用Cochrane協作網提供的Rev Man 4.3統計軟件進行系統評價。異質性檢驗采用χ2檢驗和I2檢驗方法。當P≥0.05，I2≤50%時，表明各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型合并數據；當P＜0.05，I2＞50%時，表明各研究間有統計學異質性，采用隨機效應模型合并數據。對各研究作者報道的數據采用意向治療分析（Intention-to-treat analysis，ITT分析）；分類變量采用比值比（Odds ratio，OR）作為效應量，連續變量采用加權均數差（Weighted mean difference，WMD）作為效應量，兩者都以95%可信區間（Confidence intervals，CI）表示。同時，使用Stata 10.0統計軟件對文獻進行發表偏倚分析，并比較包括所有研究在內的合并結果與剔除低質量研究后的合并結果。

2 結果

2.1 文獻檢索及篩選結果

初檢出中文文獻209篇，英文文獻58篇，剔除重復文獻16篇；閱讀題目和摘要余下119篇，剔除無對照的文獻36篇、Jadad評分0分的文獻10篇，余下73篇；再剔除心肌梗死1篇和評價標準不符的文獻12篇，最終納入60篇（項）RCT，合計5 552例患者[3-62]。

2.2 納入研究基本信息及質量評價結果

2.2.1 設計類型 60項RCT均在文中提及“隨機分組”或“隨機”，但只有2項說明了隨機序列的產生方法[13，62]；2項研究說明未使用盲法[17，31]，其他均未提及；所有研究地點均在中國；1項研究提及退出與失訪[13]；8項研究說明了病例排除標準[6，26，32，39，47，49，57，60]；46項研究說明了試驗組和對照組的組間可比性[4-11，13-20，24-27，29-31，34-38，41，43-46，48-59，61]。60項研究中，僅1項的Jadad量表評分為3分[13]，1項為2分[62]，其余58篇均為1分[3-12，14-61]。

2.2.2 研究對象 納入研究對象均為冠心病心絞痛患者。樣本病例數為33～220例，其中試驗組2 858例，對照組2 694例。

2.2.3 干預措施 試驗組的STS使用劑量為20～80 mg/d，療程為3～28 d。60項研究中，有12項研究說明了STS的生產廠家[27，31，36-37，42，44-45，47-48，51，53，62]，15項研究說明了生產廠家和批號[4，6-7，8，10，14，15，16，22，24-25，29，32，50，60]。

2.2.4 結局指標 60項研究均報道了臨床癥狀有效率[3-62]，31項報道了心電圖有效率[4-8，12-13，15，17，21-25，27，29-31，33，36-39，41-42，45-48，54，59-60]。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 臨床癥狀有效率 60項研究報道了臨床癥狀有效率[3-62]，各研究間無統計學異質性（P＝1.00，I2＝0），采用固定效應模型分析，Meta分析結果見圖1。由圖1可見，試驗組患者臨床癥狀有效率顯著高于對照組，兩組比較差異有統計學意義[OR＝3.64，95%CI（3.12，4.25），P＜0.000]。

圖1 兩組患者臨床癥狀有效率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of clinical effective rate in 2 groups

2.3.2 心電圖有效率 60項研究中，有31項研究報道了心電圖有效率[4-8，12-13，15，17，21-25，27，29-31，33，36-39，41-42，45-48，54，59-60]，各研究間無統計學異質性（P＝0.83，I2＝0），采用固定效應模型分析，Meta分析結果見圖2。由圖2可見，試驗組患者心電圖有效率顯著高于對照組，兩組比較差異有統計學意義[OR＝3.68，95%CI（2.94，4.59），P＜0.000]。

2.4 安全性

60項研究中，有25項研究監測了用藥后出現的不良反應/事件[13，21，22-26，32，34，36-37，39，42-50，55-56，60]，報道的不良反應癥狀均較輕微，患者均可耐受，不影響治療。

2.5 發表偏倚與敏感性分析

圖2 兩組患者心電圖有效率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of electrocardiogram effective rate in 2 groups

分別用Begger’s test方法對臨床癥狀有效率和心電圖有效率進行發表偏倚分析，詳見圖3、圖4。結果，漏斗圖分布不對稱，且P＜0.05，提示納入研究存在發表偏倚。主要原因可能是陰性結果的文章發表困難。因納入研究質量偏低，不能滿足不同質量研究敏感性分析的條件，故未進行敏感性分析。

圖3 臨床癥狀有效率的漏斗圖Fig 3 Funnl plot of clinical effective rate

圖4 心電圖有效率的漏斗圖Fig 4 Funnl plot of electrocardiogram rate

3 討論

STS是從丹參中分離的二萜醌類化合物丹參酮ⅡA經磺化而得的一種水溶性物質，具有擴張冠狀動脈、增加冠狀動脈血流量、減慢心率、增加心肌收縮力、抗凝、抑制血栓形成、促進組織修復、降低血脂等多種心血管藥理活性。

本研究結果表明，加用STS可以顯著提高冠心病患者的臨床癥狀有效率[OR＝3.64，95%CI（3.12，4.25），P＜0.000]和心電圖有效率[OR＝3.68，95%CI（2.94，4.59），P＜0.000]；安全性方面，不良反應癥狀比較輕微，患者均可耐受，不影響治療，說明STS安全性較好。

但本研究納入研究質量不高，無一項研究采用雙盲法。此外，各研究用藥劑量差異較大（20～80 mg）、療程不統一（3～28 d）以及入選標準不一致等也對研究結果造成了影響。建議今后的研究應詳細描述隨機分配序列的產生方法，正確應用盲法，詳細描述退出與失訪情況，并進行遠期效果評價，以提高結論的穩定性。

綜上所述，STS能顯著改善冠心病患者的臨床癥狀和心電圖。但由于納入研究質量偏低，該結論有待設計嚴格的、大規模RCT進一步證實。

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