大劑量應(yīng)用維生素C治療相關(guān)疾病安全性的系統(tǒng)評價

許 婧，劉京銘，付 雷，王 彬，趙偉杰，王慧琳，高孟秋（北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所/首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院，北京 101149）

維生素C是人類常見的必需營養(yǎng)素之一，又名抗壞血酸（Ascorbic acid，AA）。臨床中維生素C不僅用于預(yù)防或治療壞血病，同時在補充與替代醫(yī)療領(lǐng)域（CAM）也有廣泛應(yīng)用，如腫瘤、感染性疾病、免疫性疾病及一些病因不明的疾病[1-3]。美國醫(yī)學(xué)研究院公布數(shù)據(jù)表明，維生素C無可見的有害作用水平（No-observed-adverse-effect level，NOAEL）為每日攝入不超過2 g，出現(xiàn)副作用的最小劑量（Lowest-observed-adverse-effect level，LOAEL）為每日3 g，而過量使用維生素C可發(fā)生惡心、腹瀉、高尿酸血癥、尿道結(jié)石、溶血、皮疹、過敏等不良反應(yīng)[4-6]。然而，由于實際臨床治療的需要，大劑量（＞2 g/d）維生素C在臨床治療中已經(jīng)應(yīng)用于多種疾病，而目前這種治療的安全性尚缺乏循證醫(yī)學(xué)的論證。因此，本研究系統(tǒng)評價了應(yīng)用大劑量維生素C治療相關(guān)疾病的安全性，以為臨床應(yīng)用提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索Medline、EMBase、Cochrane圖書館、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）和萬方數(shù)據(jù)庫。英文檢索式：（“Ascorbic acid”or“Vitamin C”）and（“Safety”or“Adverse effect”）；中文檢索式：（“維生素C”or“抗壞血酸”）and（“安全性”or“不良反應(yīng)”）。檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2014年8月26日。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 研究類型 檢索國內(nèi)外公開發(fā)表的應(yīng)用大劑量維生素C治療相關(guān)疾病的隨機對照試驗（RCT）、前瞻性研究、回顧性研究等。語種限定為中文和英文。

1.2.2 研究對象 納入研究中包含的全部患者，年齡、性別不限，基礎(chǔ)疾病不限。

1.2.3 干預(yù)措施 有對照組的研究中，對照組患者給予對癥常規(guī)治療，試驗組患者在此基礎(chǔ)上加用維生素C；無對照組的研究中，試驗組治療方案中均含有維生素C，給藥方式為靜脈注射或口服，用藥劑量＞2 g/d[4]。

1.2.4 結(jié)局指標 ①總體不良反應(yīng)發(fā)生率；②腹痛發(fā)生率；③口干發(fā)生率；④頭痛發(fā)生率；⑤惡心發(fā)生率；⑥腹瀉發(fā)生率；⑦其他不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2.5 排除標準 排除體外實驗、動物實驗、個案報道、信件、綜述、觀點性研究；未明確描述安全性或不良反應(yīng)的研究；受其他藥物影響或疾病影響無法判斷安全性或不良反應(yīng)歸屬的研究。

1.3 資料提取

由兩位研究者獨立檢索各數(shù)據(jù)庫，篩選文獻，若發(fā)生分歧則討論解決或交第三方協(xié)助解決。按事先設(shè)計的信息提取表提取以下信息：研究類型、樣本量、適應(yīng)證、組別、不良反應(yīng)癥狀與例數(shù)、藥物劑量療程等。

1.4 納入研究質(zhì)量評價

1.4.1 RCT評價標準 按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.0.1版對文獻質(zhì)量進行評分：①隨機方法是否正確；②是否實施分配隱藏；③是否采用盲法；④有無失訪或退出（如有失訪或退出，是否采用意向性分析）；⑤基線是否一致。評分結(jié)果分為A、B、C級。A級為所有質(zhì)量標準均滿足者，為高質(zhì)量研究；B級為任意一條質(zhì)量評價標準僅部分滿足或不清楚者，為中等質(zhì)量研究；C級為任意一條未滿足者，為低質(zhì)量研究[6]。

1.4.2 非RCT評價標準 采用MINORS條目對文獻質(zhì)量進行評價，包括：A.是否明確給出研究目的；B.納入患者的連貫性；C.預(yù)期數(shù)據(jù)的收集；D.終點指標能否恰當反映研究目的；E.終點指標評價的客觀性；F.隨訪時間是否充足；G.失訪率低于5%；H.是否估算了樣本量；I.對照組的選擇是否恰當；J.對照組是否同步；K.組間基線是否可比；L.統(tǒng)計分析是否恰當。每個分項為0～2分，0分表示未報道；1分表示報道了但信息不充分；2分表示報道了而且信息充分[7]。A～H項針對無對照組的研究，總分最高16分；A～L項針對有對照組的研究，總分最高24分。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

使用R語言3.1.1版的Meta軟件包對提取數(shù)據(jù)進行合并分析。根據(jù)P值和I2評價納入研究有無異質(zhì)性。當各研究間存在異質(zhì)性時（P＜0.1，I2＞50%），采用隨機效應(yīng)模型分析；反之，則采用固定效應(yīng)模型分析。計數(shù)資料采用相對危險度（RR）及95%可信區(qū)間（CI）為分析統(tǒng)計量。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 資料篩選結(jié)果

最初檢索到1 557篇文獻，排除重復(fù)文獻155篇，閱讀標題、摘要排除文獻1 254篇，剩余148篇文獻。根據(jù)文獻納入與排除標準進行篩選，最終納入23篇（項）研究，合計2 069例患者。

2.2 納入研究基本信息與質(zhì)量評價結(jié)果

23項研究中包含9項RCT、14項非RCT[8-30]。納入研究基本信息與質(zhì)量評價結(jié)果詳見表1。

表1 納入研究基本信息與質(zhì)量評價結(jié)果Tab 1 Basic information of included studies and results of quality evaluation

續(xù)表1Continued tab 1

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況

本研究共納入受試者2 069例，發(fā)生不良反應(yīng)540例。其中軀體感覺癥狀274例，包括惡心（60例）、胃灼熱（43例）、口干（28例）、注射部位感覺異常（11例）、疲倦（9例）等；臨床發(fā)病例數(shù)225例，包括腹瀉（61例）、水腫（45例）、嘔吐（31例）、睡眠障礙（9例）、皮疹（3例）等；實驗室診斷例數(shù)20例，包括低鉀血癥（6例）、高鈉血癥（3例）、貧血（2例）等。納入研究均未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。本文對發(fā)生率較高的5種不良反應(yīng)（腹痛、口干、頭痛、惡心、腹瀉）進行Meta分析。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總體不良反應(yīng)發(fā)生率 8項研究報道了總體不良反應(yīng)發(fā)生率[19-20，22-25，28-29]，各研究間有異質(zhì)性（P＝0.010，I2＝61.9%），采用隨機效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果見圖1。由圖1可見，試驗組患者總體不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝1.42，95%CI（0.92，2.20），P＝0.382]。

圖1 兩組患者總體不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plots of Meta-analysis of incidence of adverse reactions in 2 groups

2.4.2 各項不良反應(yīng)發(fā)生率 本研究對腹痛、口干、頭痛、惡心、腹瀉的發(fā)生情況進行了Meta分析，結(jié)果見表2。

表2 各項不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析結(jié)果Tab 2 Results of Meta-analysis of ADR rate

2.5 發(fā)表偏倚分析

通過Egger檢驗進行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果總體不良反應(yīng)發(fā)生率、頭痛發(fā)生率、腹痛發(fā)生率存在發(fā)表偏倚（P＜0.1）；惡心發(fā)生率、腹瀉發(fā)生率、口干發(fā)生率不存在發(fā)表偏倚（P＞0.1）。

2.6 敏感性分析

剔除漏斗圖中一個異常點改變效應(yīng)模型來評價結(jié)果的穩(wěn)定性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腹痛、惡心、腹瀉的結(jié)論較為穩(wěn)定，其他幾項指標的結(jié)論穩(wěn)定性有待加強，詳見表3。

表3 敏感性分析結(jié)果Tab 3 Sensitivity analysis of outcomes

3 討論

曾有葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（Glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD）缺乏患者大劑量應(yīng)用維生素C后發(fā)生急性溶血[31-35]，腎功能異常患者大劑量應(yīng)用維生素C后出現(xiàn)草酸鹽腎病（高草酸尿癥導(dǎo)致的泌尿系草酸鹽結(jié)石、腎臟鈣化、腎功能衰竭等的代謝性腎病）的報道[34-36]。但本次系統(tǒng)評價納入研究中，僅1例患者出現(xiàn)腎結(jié)石，其他患者并未出現(xiàn)急性溶血、草酸鹽腎病等嚴重不良反應(yīng)。

目前，全球范圍內(nèi)尤其在CAM領(lǐng)域（如晚期惡性腫瘤、危重癥治療等），大劑量應(yīng)用維生素C已非常廣泛。在對患者潛在危險因素（如G6PD酶缺乏、腎功能異常、存在泌尿系統(tǒng)疾病病史等）進行篩查并排除后，大劑量應(yīng)用維生素C產(chǎn)生的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，且多為輕度，但應(yīng)注意其與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用的不良反應(yīng)。另外，在非常規(guī)藥物（中藥、保健品）治療被廣泛應(yīng)用的大背景下，維生素C與非常規(guī)藥物聯(lián)合應(yīng)用后的不良反應(yīng)亦值得關(guān)注。曾有個案報道，同時口服大劑量維生素C與苦杏仁苷的患者發(fā)生了嚴重的氰化物中毒反應(yīng)[37]。因此，在今后的臨床應(yīng)用中，研究者除重視受試者的臨床常規(guī)用藥外，更應(yīng)關(guān)注潛在的藥物相互作用。

本次Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者總體不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。說明大劑量應(yīng)用維生素C不會增加不良反應(yīng)風險。筆者對其中發(fā)生人數(shù)、研究分布相對較多的5種不良反應(yīng)進行合并分析，統(tǒng)計了各類不良反應(yīng)的發(fā)生概率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，發(fā)生率最高的不良反應(yīng)為口干，這可能與高濃度維生素C的高滲狀態(tài)相關(guān)；分布最廣泛的癥狀為腹瀉，其發(fā)生率為14%。結(jié)果提示，大劑量應(yīng)用維生素C于人類疾病治療是相對安全的。

本研究的局限性包括：納入研究適應(yīng)證廣泛，較難進行各亞組的Meta分析；個別研究可能存在規(guī)避不良反應(yīng)發(fā)生的報道，故可能存在一定程度的發(fā)表偏倚；此外，本研究僅檢索中文、英文研究，無其他語種，可能造成語言或分布偏倚。

綜上所述，大劑量應(yīng)用維生素C治療相關(guān)疾病的安全性較好。但由于缺乏大樣本RCT資料，且隨訪時間較短，故對其綜合評價仍受到限制，需要開展更多的RCT予以確證。

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