雙環(huán)醇片治療藥物性肝損傷療效與安全性的系統(tǒng)評價Δ

王愛華，張 寧，馮 欣（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院藥劑科，北京 100006）

藥物性肝損傷，又稱藥物性肝炎（Drug-induced liver injury，DILI），是指在藥物使用過程中，因藥物本身或/及其代謝產(chǎn)物或由于特殊體質(zhì)對藥物的超敏感性或耐受性降低所導(dǎo)致的肝臟損傷[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，DILI已上升至全球死亡原因的第5位[2]。在美國，50%以上的急性肝功能衰竭是由藥物引起的[3]。在我國，DILI的發(fā)生率較高，僅次于病毒性肝炎及脂肪性肝病（包括酒精性及非酒精性）[4]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，成人中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）的升高有10%～50%是由藥物引起的[5]。因此，臨床應(yīng)加強(qiáng)重視并警惕DILI的風(fēng)險。

目前多種藥物均可能引起DILI，如抗腫瘤的化療藥、抗結(jié)核藥等[6]。在我國，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)中藥也是導(dǎo)致DILI的主要原因[7]，可占到臨床DILI的4.8%～32.6%[8]。通常，輕度DILI患者在停藥后會自行好轉(zhuǎn)，然而對于重度患者或者仍需進(jìn)行藥物治療的患者，則需要采取保肝治療。雙環(huán)醇片主要用于治療慢性肝炎導(dǎo)致的氨基轉(zhuǎn)移酶升高，然而有研究顯示，在改善DILI方面，雙環(huán)醇片也起到了良好的作用[9]。除雙環(huán)醇片外，目前在我國通常作為保肝的藥物還包括甘草酸二銨、硫普羅寧、還原型谷胱甘肽和葡醛內(nèi)酯等[10]。多項(xiàng)研究評價了雙環(huán)醇片對比其他藥物治療DILI的療效，但這些研究樣本量較小、參考價值有限，目前尚無系統(tǒng)的有效性和安全性研究和評價。為此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價了雙環(huán)醇片對比其他藥物治療DILI的療效和安全性，以為臨床治療提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）。

1.1.2 研究對象 各種藥物導(dǎo)致肝損傷的患者，性別、年齡不限。排除酒精性肝損害、病毒性肝炎和其他非酒精性脂肪性肝炎患者。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者給予雙環(huán)醇片治療，對照組患者給予其他陽性藥物治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要療效指標(biāo)包括總有效率，次要結(jié)局指標(biāo)包括ALT、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和總膽紅素（TBIL）。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效，臨床癥狀和體征消失，肝功能恢復(fù)正常；有效，臨床癥狀和體征好轉(zhuǎn)，肝功能下降幅度超過50%；無效，未能達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。總有效率＝（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%[11]。安全性指標(biāo)為不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生率。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane圖書館臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）及中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）。檢索時限從建庫起至2013年9月。使用“雙環(huán)醇（Bicyclol）”和“肝炎（Hepatitis）”或“藥物性肝損傷（Drug-induced liver injury，DILI）”等相關(guān)中英文主題詞進(jìn)行檢索，同時手工檢索納入研究的參考文獻(xiàn)。

1.3 質(zhì)量評價

按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.0.1版推薦的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)評價納入研究的質(zhì)量[12]：①隨機(jī)方法是否正確；②是否采用隱藏分組；③是否采用盲法；④失訪及其處理是否恰當(dāng)。將研究的風(fēng)險偏倚分為“低風(fēng)險”“不清楚”“高風(fēng)險”。如果完全滿足以上4條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則發(fā)生各種偏倚的可能性最小，視為低風(fēng)險研究；如果其中1條或1條以上的標(biāo)準(zhǔn)被判定為不清楚，則發(fā)生各種偏倚的可能性中等，視為中等風(fēng)險研究；如果其中1條或1條以上的標(biāo)準(zhǔn)被判定為高風(fēng)險，則該研究的偏倚風(fēng)險高，視為高風(fēng)險研究。質(zhì)量評價由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行，若遇分歧，則通過討論最終達(dá)成一致。

1.4 資料提取

主要提取以下資料：第一作者、發(fā)表年份、試驗(yàn)組和對照組總例數(shù)、患者基本情況（導(dǎo)致DILI藥物）、藥物治療方案（劑量及療程）及結(jié)局指標(biāo)。先由一位研究者進(jìn)行資料提取，再由另一位研究者重新閱讀文獻(xiàn)進(jìn)行核對，有分歧的數(shù)據(jù)經(jīng)討論達(dá)成一致。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。采用比值比（Odds ratio，OR）或均數(shù)差（Mean difference，MD）及其95%可信區(qū)間（Confidence interval，CI）作為研究的效應(yīng)指標(biāo)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用χ2進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P＞0.05且I2＜50%，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息與質(zhì)量評價結(jié)果

按“1.2”項(xiàng)下的檢索策略共找到774篇摘要，閱讀題目和摘要并剔除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余30篇文獻(xiàn)，通過獲取全文對其進(jìn)一步評價，最終納入11篇（項(xiàng)）研究，合計(jì)1 183例患者[11，13-22]，所有文獻(xiàn)均為中文。納入研究基本信息詳見表1。按照Cochrane手冊的文獻(xiàn)質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)[10]，11項(xiàng)研究的偏倚風(fēng)險均為高風(fēng)險，詳見表2。

表1 納入研究基本信息Tab 1 Basic characteristic of included studies

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 總有效率 6項(xiàng)研究報(bào)道了總有效率[11，15，17-19，21]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.67，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果見圖1。由圖1可見，試驗(yàn)組患者總有效率顯著高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝2.83，95%CI（1.59，5.03），P＜0.001]。按照不同陽性對照藥物進(jìn)一步行亞組分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雙環(huán)醇片治療DILI的總有效率均顯著高于甘草酸二胺膠囊[OR＝4.83，95%CI（1.61，14.47），P＜0.000]和硫普羅寧片[OR＝2.56，95%CI（1.06，6.18），P＝0.04]；但與水飛薊賓膠囊[OR＝1.76，95%CI（0.40，7.75），P＝0.45]和注射用還原型谷胱甘肽比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝2.02，95%CI（0.41，9.99），P＝0.39]。

2.2.2 ALT 11項(xiàng)研究報(bào)道了ALT[11，13-22]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.73，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果見圖2。由圖2可見，試驗(yàn)組患者ALT指標(biāo)顯著優(yōu)于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－28.10，95%CI（－34.42，－21.78），P＜0.001]。按照不同陽性對照藥物進(jìn)一步行亞組分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雙環(huán)醇片在改善患者ALT方面顯著均優(yōu)于甘草酸二銨膠囊[MD＝－27.03，95%CI（－39.32，－14.75），P＜0.000]、硫普羅寧片[MD＝－30.19，95%CI（－41.27，－19.11），P＜0.000]、水飛薊賓膠囊[MD＝－16.41，95%CI（－31.06，－1.76），P＝0.03]、葡醛內(nèi)酯片[MD＝－30.39，95%CI（－49.15，－11.63），P＝0.001]和注射用還原型谷胱甘肽[MD＝－41.90，95%CI（－60.98，－22.82），P＜0.001]。

表2 納入研究質(zhì)量評價結(jié)果Tab 2 Quality evaluation of included studies

圖1 兩組患者總有效率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of total efficacy rate in 2 groups

2.2.3 AST 9項(xiàng)研究報(bào)道了AST[11，14-21]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.43，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果見圖3。由圖3可見，試驗(yàn)組患者AST指標(biāo)顯著高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－15.30，95%CI（－20.77，－9.83），P＜0.001]。按照不同陽性對照藥物進(jìn)一步行亞組分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雙環(huán)醇片在改善患者ALT方面均顯著優(yōu)于甘草酸二銨膠囊[MD＝－23.05，95%CI（－33.17，－12.92），P＜0.000]、水飛薊賓膠囊[MD＝－13.17，95%CI（－25.55，－0.78），P＝0.04]和注射用還原型谷胱甘肽[MD＝－22.40，95%CI（－38.35，－6.45），P＝0.006]；但與硫普羅寧片比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－8.51，95%CI（－17.22，0.20），P＝0.06]。

圖2 兩組患者ALT的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of ALT in 2 groups

圖3 兩組患者AST的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of AST in 2 groups

2.2.4 TBIL 6項(xiàng)研究報(bào)道了TBIL[11，14-15，18，20-21]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.25，I2＝24%），采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果見圖4。由圖4可見，試驗(yàn)組患者TBIL水平顯著高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－1.91，95%CI（－3.36，－0.46），P＝0.01]。按照不同陽性對照藥物進(jìn)一步行亞組分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雙環(huán)醇片在改善患者ALT方面顯著優(yōu)于甘草酸二銨膠囊[MD＝－2.51，95%CI（－4.48，－0.53），P＝0.01]；但與水飛薊賓膠囊[MD＝－3.28，95%CI（－6.97，0.41），P＝0.08]、硫普羅寧片[MD＝0.15，95%CI（－2.52，2.83），P＝0.91]和注射用還原型谷胱甘肽[MD＝－7.20，95%CI（－19.51，5.11），P＝0.25]比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.5 ADR發(fā)生率 3項(xiàng)研究報(bào)道了ADR發(fā)生率[13，17，19]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.15，I2＝46%），采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果見圖5。由圖5可見，試驗(yàn)組患者ADR發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.45，95%CI（0.20，1.01），P＝0.05]。按照不同陽性對照藥物進(jìn)一步行亞組分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雙環(huán)醇片的ADR發(fā)生率顯著低于硫普羅寧片[OR＝0.05，95%CI（0.00，0.86），P＝0.04]，但與甘草酸二銨膠囊[OR＝0.77，95%CI（0.20，3.02），P＝0.71]和水飛薊賓膠囊[OR＝0.80，95%CI（0.23，2.79），P＝0.73]比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖4 兩組患者TBIL的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of TBIL in 2 groups

圖5 兩組患者ADR發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of rate of adverse drug reaction in 2 groups

3 討論

本研究首次對雙環(huán)醇片治療DILI的有效性和安全性進(jìn)行了系統(tǒng)評價。結(jié)果顯示，雙環(huán)醇片治療DILI的療效顯著優(yōu)于對照組，可以顯著改善患者的ALT、AST及TBIL水平；安全性方面，雙環(huán)醇片的ADR發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明雙環(huán)醇片的安全性較好。

雙環(huán)醇片是中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所研制的具有國際自主知識產(chǎn)權(quán)的國家一類新藥，具有保肝降酶的作用，被批準(zhǔn)用于治療慢性肝炎所致的氨基轉(zhuǎn)移酶升高。在先前的基礎(chǔ)研究中，雙環(huán)醇片就顯示出對順鉑、四環(huán)素等引起的實(shí)驗(yàn)性肝損傷有明顯保護(hù)作用[23]。近期研究也顯示，雙環(huán)醇片可減輕肝臟炎癥，保護(hù)肝臟細(xì)胞免受損傷而使膠原合成和分泌減少，并通過促進(jìn)膠原降解和吸收來抑制肝纖維化的形成和發(fā)展。

本研究也存在一定的局限性：首先，納入研究全為中文文獻(xiàn)，且研究的風(fēng)險偏倚較高，這些因素影響了本研究證據(jù)的強(qiáng)度；其次，在藥物治療的療程和有效性的定義方面，各研究均存在差異，這些都導(dǎo)致本研究結(jié)論有一定的偏倚風(fēng)險。

綜上所述，雙環(huán)醇片治療DILI療效優(yōu)于其他陽性藥物，且安全性相似。但由于納入研究存在高偏倚風(fēng)險，該結(jié)論尚需高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。

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