環孢素A口服溶液不同給藥劑量對注射器內殘留量的影響

魏 婷，張 欣，許俊羽，盛曉燕，鐘旭輝，周 穎，崔一民（北京大學第一醫院藥劑科，北京 100034）

環孢素A為鈣神經蛋白細胞免疫抑制劑，常用于兒童腎臟疾病的治療，能特異性地抑制輔助T淋巴細胞的活性。有研究發現，該藥可直接作用于足細胞，抑制由于鈣神經蛋白過度活化而介導的足細胞骨架分子蛋白的去磷酸化，穩定細胞骨架結構，促進足細胞的修復[1]。由于兒童服用藥物劑量較少（1 ml），臨床常采用注射器給藥，但由于注射器內有殘留量，使患兒實際服用藥物的劑量低于1 ml，從而影響了療效。為此，筆者對注射器內環孢素A口服溶液的殘留量進行了測定，以為患兒服用藥物劑量提供校正參考，確保患兒用藥的安全性和有效性。

1 材料與方法

1.1 材料

一次性無菌注射器（山東威高集團醫用高分子制品股份有限公司，規格：1 ml，收集自我院小兒腎內科病房，共40支）；FA2004電子天平（上海恒平科學儀器有限公司）。

環孢素口服溶液（杭州中美華東制藥有限公司，批號：130201，規格：50 ml∶5 g）；0.9%氯化鈉注射液（華潤雙鶴藥業股份有限公司，批號：A201311012）。

1.2 分組

將40支一次性無菌注射器均分為0.9%氯化鈉注射液組和環孢素A口服溶液組；兩組又分別均分為0.1、0.2、0.5、0.8 ml 4個亞組，每個亞組5支無菌注射器。

1.3 0.9%氯化鈉注射液組溶液殘留量的測定

分別精密稱定一次性無菌注射器（空）（棄置針頭，因臨床日常給予環孢素A口服溶液時均將針頭棄置以保證安全性）的質量A0和注射器抽取相應體積0.9%氯化鈉注射液后的質量A1，相應試驗體積的0.9%氯化鈉注射液的質量＝A1－A0；將注射器中0.9%氯化鈉注射液排出后再次測定注射器的質量A2，0.9%氯化鈉注射液殘留量的質量＝A2－A0，殘留百分比＝（A2－A0）/（A1－A0）×100%。

1.4 環孢素A口服溶液組溶液殘留量的測定

分別精密稱定一次性無菌注射器（空）（棄置針頭）的質量B0和注射器抽取相應體積環孢素A口服溶液后的質量B1，相應試驗體積的環孢素A口服溶液的質量＝B1－B0；將注射器中環孢素A口服溶液排出后再次測定注射器的質量B2，環孢素A口服溶液殘留量的質量＝B2－B0，殘留百分比＝（B2－B0）/（B1－B0）×100%。

1.5 統計學方法

采用SPSS 16.0統計軟件對所得數據進行分析。計量資料以表示，采用t檢驗統計分析兩組間殘留量的差異，采用單因素方差分析統計環孢素A口服溶液各亞組間殘留量的差異。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組溶液殘留量比較

環孢素A口服溶液組各亞組的一次性無菌注射器內殘留量百分比均顯著高于0.9%氯化鈉注射液組，差異均有統計學意義（P＜0.05），表明注射器抽取藥物的體積越小，注射器內藥物的殘留量百分比越大，詳見表1。

表1 兩組溶液殘留量比較（）Tab 1 Comparison of residues between 2 groups（）

表1 兩組溶液殘留量比較（）Tab 1 Comparison of residues between 2 groups（）

注：與0.9%氯化鈉注射液組比較，＊P＜0.05Note：vs.0.9%sodium chloride injection group，＊P＜0.05

2.2 環孢素A口服溶液組各亞組間殘留量比較

環孢素A口服溶液各亞組間除0.5 ml組與0.8 ml組間差異無統計學意義（P＞0.05）外，其他各組間比較差異均有統計學意義（P＜0.05），且環孢素A口服溶液劑量在0.1 ml時，注射器內藥物的殘留量百分比最高，詳見表2。

表2 環孢素A口服溶液組各亞組間殘留量比較（）Tab 2 Comparison of residues among subgroups in cyclosporine A oral solution group（）

表2 環孢素A口服溶液組各亞組間殘留量比較（）Tab 2 Comparison of residues among subgroups in cyclosporine A oral solution group（）

注：與0.1 ml組比較，＊P＜0.05；與0.2 ml組比較，#P＜0.05Note：vs.0.1 ml group，＊P＜0.05；vs.0.2 ml group，#P＜0.05

3 討論

兒童應用環孢素A治療腎病綜合征的常用劑量為3～7 mg/（kg·d）[2]，臨床給藥通常從小劑量開始，很大一部分患兒口服環孢素A用藥劑量為0.1～0.5 ml。環孢素A口服溶液具有脂溶性及油質性，易黏附于注射器中，因此注射器內殘留量百分比較高。環孢素A口服溶液抽取劑量越小，殘留量百分比越大，當抽取0.5 ml以下時，殘留量百分比顯著增大，從而影響了藥物的療效，因此需要通過校正藥物劑量來保證兒童用藥的安全性和有效性。

注射器由于構造和使用特點，不能將藥物全部推出，常常會有少量的藥物殘留[3]。采用新三指法抽取藥物并標準操作可有效提高劑量的準確性。有研究者指出，針對小劑量且貴重的藥品可通過改進抽吸方法以減少注射器中的殘留量[4-5]。通過改進排氣方法可將注射器內的藥物盡可能完全地排出。

環孢素A藥動學個體差異大，血藥濃度易受生理、病理、食物、合并用藥等多種因素的影響，與療效及毒性密切相關。環孢素A血藥濃度過高可引起肝、腎毒性及神經系統損害，過低可影響療效和誘發自身免疫性疾病，且其腎臟毒性反應與患兒本身疾病反應難以區別，故監測環孢素A的血藥濃度對于指導臨床合理用藥具有重要的意義[6]。通常情況下，采用動態監測治療過程中環孢素A的血藥濃度谷值來指導臨床用藥，維持谷濃度100～200 μg/L[7]。但國外研究表明，服藥后2 h的血藥濃度峰值對藥物劑量的調整臨床意義也很大[8-10]。由于環孢素A的不良反應有一定的濃度依賴性，若血藥濃度峰值過高會增加不良反應的發生風險。而兒童有其特殊的生理代謝規律，往往在環孢素A谷濃度未達到100 μg/L時，峰濃度就已較高，因此為減少環孢素A的不良反應、保持其血藥濃度相對穩定，臨床應在監測環孢素A谷濃度的同時也參考給藥后2 h的血藥濃度，綜合分析以確定劑量調整方案。目前，國內兒童專用的環孢素A制劑非常少。因兒童應用劑量很小，要求準確度較高，需用一次性無菌注射器抽取藥液喂服，但注射器內殘留的藥物可影響用藥劑量的準確性。

本研究結果顯示，環孢素A口服溶液組各亞組的一次性無菌注射器內殘留量百分比均顯著高于0.9%氯化鈉注射液組，差異有統計學意義。環孢素A口服溶液各亞組間除0.5 ml組與0.8 ml組間差異無統計學意義外，其他各亞組間比較差異均有統計學意義。

綜上所述，兒童采用一次性無菌注射器口服給予環孢素A后，環孢素A溶液抽取的劑量越小，注射器內藥物的殘留量百分比越大；當注射器抽取環孢素A溶液劑量在0.1 ml時，注射器內藥物的殘留量百分比最高。建議臨床應綜合分析實際情況來調整藥物劑量，并可通過改善藥液抽吸方法、監測環孢素A血藥濃度及使用兒童專用制劑來提高藥物劑量的準確性。

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