米非司酮聯合米索前列醇用于藥物流產的臨床觀察Δ

歐定宏，陳怡祿，肖 青，王海濤，張 瓏，楊文姬（.廣州市婦女兒童醫療中心，廣州 5063；.廣州市南沙區人口和計劃生育服務站，廣州 50000）

米非司酮為新型抗孕激素藥，該藥無孕激素、雌激素、雄激素及抗雌激素活性，能與孕酮受體及糖皮質激素受體結合，對子宮內膜孕酮受體的親和力比黃體酮強5倍。米索前列醇是一種合成前列素E1類似物，對妊娠子宮有收縮作用。藥物流產后異常出血是傳統藥物流產后常見的不良反應。系統評價顯示，藥物流產后異常出血發生率遠高于手術流產后出血，藥物流產出血時間和月經恢復時間也較手術流產長[1]。為此，本研究中筆者通過改良藥物的用藥時間和劑量，探討米非司酮聯合米索前列醇用于藥物流產的臨床療效和安全性，以為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選擇2013年9月－2014年7月廣州市婦女兒童醫療中心和廣州市南沙區人口和計劃生育服務站婦產科門診收治的要求以藥物流產終止妊娠的妊娠期婦女580例。納入標準：（1）年齡17～40歲，月經周期規律；（2）停經≤49 d；（3）經婦科檢查、尿人絨毛膜促性腺激素（HCG）及B超檢查確診為宮內妊娠，且妊娠時間≤49 d，近3個月未哺乳，未服用甾體類藥物及安放宮內節育器；（4）無煙酒嗜好；（5）無出血性疾病；（6）無使用米非司酮（或復方米非司酮）及前列腺醇禁忌證。采用隨機數字表法將所有患者均分為觀察組和對照組。觀察組有11例未完成研究，共納入279例；對照組有9例未完成研究，共納入281例。兩組妊娠期婦女的年齡、孕次、產次等基本資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。所有妊娠期婦女均知情同意且簽署了知情同意書。

表1 兩組妊娠期婦女基本資料比較（）Tab 1 Comparison on the generation information of pregnant women in 2 groups（）

表1 兩組妊娠期婦女基本資料比較（）Tab 1 Comparison on the generation information of pregnant women in 2 groups（）

1.2 治療方法

觀察組妊娠期婦女給予米非司酮膠囊（深圳市資福藥業有限公司，規格：5 mg/粒）首次劑量20 mg，后每12 h 1次，每次10 mg，總量130 mg；并于用藥第3天早晨加用米索前列醇片（北京紫竹藥業有限公司，規格：200 μg/片）600 μg，第4～6天早晨分別服用200 μg，總量1 200 μg。對照組妊娠期婦女給予米非司酮膠囊首次劑量20 mg，后每12 h 1次，每次10 mg，總劑量50 mg；并于用藥第3天早晨服用米索前列醇片600 μg。

1.3 觀察指標

觀察兩組妊娠期婦女出血情況（出血持續時間、出血量）及不良反應發生情況。

1.4 療效判定標準[2]

（1）完全流產：妊娠囊完全排出或B超檢查顯示無宮內殘留且出血自行停止；（2）不完全流產：妊娠囊未完全排出或B超檢查宮內有殘留或2周后出血仍未停止，行刮宮術后病理檢查顯示可見絨毛組織或蛻膜；（3）流產失敗：未見妊娠囊排出，B超檢查顯示宮內妊娠囊繼續發育，需手術終止妊娠者。總有效率＝完全流產例數/總例數×100%。

1.5 統計學方法

采用SPSS 16.0統計軟件對所得數據進行分析。計量資料以表示，兩組間采用單因素方差分析（One-way ANOVA）；計數資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組妊娠期婦女流產效果比較

觀察組妊娠期婦女總有效率顯著高于對照組，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.01），詳見表2。

表2 兩組妊娠期婦女流產效果比較[例（%）]Tab 2 Comparison on the abortion efficacy of puerpera between 2 groups[case（%）]

2.2 兩組妊娠期婦女出血情況比較

完全流產的受試者中，觀察組妊娠期婦女出血持續時間以及出血持續天數≤10 d、出血持續天數≤15 d、出血量≤月經量的例數均顯著多于對照組，兩組比較差異均有統計學意義（P＜0.01），詳見表3。

2.3 不良反應

兩組妊娠期婦女不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表4。

3 討論

采用手術流產可使完全流產率達95%以上，但非直視下的操作可能會引起子宮、宮頸的損傷和刮宮不全[3]。近二十年來，已有十多種藥物應用于流產，其中米非司酮、米索前列醇是目前最常用的流產藥物[4-5]。

表3 兩組妊娠期婦女出血情況比較Tab 3 Comparison on the hemorrhage of puerpera between 2 groups

表4 兩組妊娠期婦女不良反應比較（例）Tab 4 Comparison on the adverse reactions of puerpera between 2 groups（case）

米非司酮具有可競爭性抑制孕激素和糖皮質激素、抑制雌激素依賴性組織增生和抗氧化的作用，這些作用可能與米非司酮能抑制滋養液細胞p糖蛋白的表達有關[6]。另外，較大劑量的米非司酮對蛻膜細胞中的雌激素受體和孕激素受體表達有明顯的抑制作用[7]；同時，米索前列醇具有興奮子宮肌、抑制子宮頸膠原合成的作用。因此，延長米非司酮的用藥時間可以持續增加對子宮內膜增生的抑制；延長米索前列醇的用藥時間可持續興奮子宮、加強子宮收縮，從而促進子宮的恢復。米非司酮膠囊為半固體骨架膠囊，該藥溶解、釋放、吸收和生物利用度均顯著高于普通片劑，既保證了藥物的有效性，又降低了藥物的毒性[8]。

本研究結果顯示，觀察組妊娠期婦女總有效率、出血持續時間以及出血持續天數≤10 d、出血持續天數≤15 d、出血量≤月經量的例數均顯著優于對照組，差異均有統計學意義。兩組妊娠期婦女不良反應發生率比較，差異無統計學意義。這表明，延長米非司酮及米索前列醇用藥時間可明顯提高完全流產率，減少出血時間，且不良反應并無明顯增加，與相關研究結果[9]一致。

綜上所述，通過延長米非司酮與米索前列醇的用藥時間可顯著提高完全流產率，減少出血時間，安全性較好。由于本研究納入觀察的樣本量較小，此結論尚有待大樣本、多中心研究進一步證實。

[1]Ngoc NT，Blum J，Raghavan S，et al.Comparing two early medical abortion regimens：mifepristone+misoprostol vs.misoprostol alone[J].Contraception，2011，83（5）：410.

[2]謝幸，茍文麗.婦產科學[M].8版.北京：人民衛生出版社，2013：48-49.

[3]雷貞武，湯和平.米非司酮配伍米索前列醇行藥物流產的安全性評價[J].國外醫學婦產科學分冊，2007，34（4）：90.

[4]Sharma D，Singhal SR，Poonam，et al.Comparison of mifepristone combination with misoprostol and misoprostol alone in the management of intrauterine death：condensation-misoprostol and mifepristone combination is more effective than misoprostol alone in the management of intrauterine death[J].Taiwan J Obstet Gynecol，2011，50（3）：322.

[5]Paris AE，Sonalkar S，Kattan D，et al.Mifepristone and misoprostol compared with osmotic dilator insertion before surgical abortion at 15-18 weeks[J].Obstet Gynecol，2014，123：5S.

[6]鄧秀蓮，寧淑敏，王玖珍，等.米非司酮藥物流產對滋養葉細胞p糖蛋白表達水平的影響探討[J].臨床合理用藥雜志，2014，7（4A）：94.

[7]諸葛聽，李斌，黃紫蓉.米非司酮下調不全流產患者蛻膜雌激素受體（ER）及孕激素受體（PR）表達[J].復旦學報：醫學版，2014，41（3）：335.

[8]王兵，姜文，朱珠.低劑量米福配伍米索前列醇終止早孕804例臨床分析[J].現代婦產科進展，2006，15（6）：478.

[9]Lokeland M，Iversen OE，Engeland A，et al.Medical abortion with mifepristone and home administration of misoprostol up to 63 days’gestation[J].Acta Obstet Gynecol Scand，2014，93（7）：647.