防止純化水系統污染的設計與管理

于泳錢玲

（東南大學成賢學院，江蘇南京 210088）

0 引言

藥品的生產過程離不開水，制藥用水質量的高低決定了藥品質量的優劣。新版GMP也提高了對制藥用水的要求，純化水作為制藥用水之一，在其使用和備用過程中極易受到污染而變質。因此，需要對純化水系統從設計到管理進行嚴格控制。制藥用水系統存在很多污染風險，它可能存在于制藥用水的生產、貯存、分配輸送等的全部過程和系統。雖然關于純化水和注射用水制備的研究很多，但這些研究主要集中于工藝用水的前處理部分，對于純化水后期如何保證將達標的水貯存并輸送至各使用點的研究并不多。因此，需要在已有的理論基礎和實踐學習中加強對防止工藝用水系統污染的研究。

1 問題的導入

對于純化水而言，最理想的狀態就是水系統制備出來的水全部能及時地用于工藝生產。事實上，藥品生產的不同時期，對純化水使用的時間、用量、溫度等都不盡相同。因此，恰當的貯存和輸送方式可以有效地減少水資源浪費和降低水污染。

污染分外源性污染與內源性污染。最主要的外源性污染就是原水，原水水質因制藥企業的地理位置的不同而略有差異，季節變化對水質也有影響，目前國內大多數制藥企業所采用的原水都是城市用水。內源性污染相對比較復雜，污染途徑繁多，就純化水貯存和分配系統可能存在的污染途徑而言，大致可包括貯罐、除菌過濾器、換熱器、管道系統部件、輸送泵及循環管路、各使用點等方面。

2 純化水系統污染途徑的分析

2.1貯罐

貯罐材質：塑料、不銹鋼、陶瓷、橡膠等均可用作純化水貯罐的材質，不同的材質具有不同的特點。其中，塑料貯罐輕便、投入成本低，大多數塑料材料耐酸、耐堿、絕緣性好，但是溫度較高時，塑料容易受熱而變形，并且隨著溫度的升高，塑料材質中對人體有害的物質會逐漸融出，融出的物質會對純化水造成污染；陶瓷貯罐具有不掉色、易清洗、耐高溫等優點，但是易碎是陶瓷材料作為貯罐的最致命的缺點；玻璃鋼貯罐具有耐腐蝕、絕緣性能好、工藝簡單等優點，但是，長期使用耐溫性差、容易老化等是其不可忽視的缺點。

而不銹鋼材質的貯罐相比其他材質的貯罐，綜合性能相對更好些。不銹鋼材料因其表面上富鉻氧化膜的形成，具有良好的不銹性和耐蝕性，被廣泛應用于制藥企業的純化水系統。

貯罐類型：純化水貯罐有立式貯罐和臥式貯罐兩種，至于制水站到底是選擇何種類別，取決于水站的廠房空間和高度。采用臥式貯罐可能會造成貯罐內的水外排不徹底，排不盡，淤積在罐底的水就很容易滋生微生物和細菌，從而對純化水造成污染。因而采用臥式貯罐需要加裝噴淋球，以便于對純化水貯罐進行清洗，噴淋球最好是可以旋轉的，或者是萬向噴淋球，以確保清洗時每個部位都能清洗到，否則貯罐內將很容易藏污納垢，污染純化水。

貯罐容積：貯罐的大小要根據生產需求和與之相匹配的泵的能力設計。貯罐太小，可能會導致用水高峰期時水不夠用，影響生產進度，對企業造成損失。貯罐太大，不僅浪費投資成本，而且在其清洗、殺菌等方面可能會存在盲區。

此外，貯罐內的水儲存周期不宜過長，貯罐太大必然會存在某一時期用水量較小，純化水長期儲存在罐內不循環，促使微生物生長，污染純化水。

2.2 除菌過濾器

純化水貯罐內的水被分配輸送到各使用點時，貯罐液位就會下降，此時很容易引起污染，所以中國藥典規定，純化水的貯罐上需要安裝除菌過濾器以防止液位降低時造成污染。

除菌過濾器的孔徑通常是0.2μm，疏水性材料通常采用聚四氟乙烯、聚偏二氟乙烯等，過濾器要能承受消毒溫度，除菌過濾器需要做完整性測試。雖然除菌過濾器可以有效地防止因液位降低而引起的污染，但是除菌過濾器對于純化水而言本身就是一個污染源，除菌過濾器的底部可能存在積水問題，這容易引發微生物滋生。

2.3 換熱器

換熱器是將熱流體的部分熱量傳遞給冷流體的設備，其主要種類有套管式換熱器、板式換熱器、管殼式換熱器、雙管板換熱器等。板式換熱器具有低成本的優勢，但是因其被發現可能存在較大的污染，而很少在純化水分配系統中使用。換熱器在安裝時，焊縫兩側容易存在污染，焊接接頭是比較薄弱的部位，容易發生殘余應力，殘余應力的發生就會致使管板開裂，污染物就會從裂縫中進入而污染純化水。

2.4 管道系統部件

管道系統部件主要由管道、管配件、閥門等組成。管道焊接方式有卡箍型快開式衛生連接、法蘭連接、螺紋連接、焊接等，這些方法都存在一定的缺陷，焊接法和卡箍型快開式衛生連接法因其各自的優點，目前被普遍應用。雖然采用了這兩種（或其中的一種）連接方法基本可以使管道表面光滑，然而管道內部仍有不光滑的部位存在，這就有可能滋生污染物。

管道、閥門的材質對純化水水質有影響，若閥門與管道之間存在小的縫隙，雜質、粉塵等可能會從縫隙中進入污染純化水，所以一般會在兩者之間加一個墊片。墊片材質主要有橡膠、石墨、聚四氟乙烯（PTFE）、金屬等，常采用的墊片材質是PTFE。考慮到純聚四氟乙烯墊片是一種結晶的密封產品，對其所接觸的物質幾乎沒有任何污染，因而被廣泛應用于食品、醫藥等行業中。墊片的大小要與管道的大小相適應，否則密封性得不到保障。

2.5 輸送泵及循環管路

輸送泵：輸送泵材質以及是否做鈍化和電拋光處理，泵類上部結構中是否存在氣蝕現象，泵體底部是否裝有排水閥，這些問題的存在，都將對純化水造成污染或影響其水質要求。

循環管路：循環輸送狀態是把合格的純化水送至各個使用點，再根據pH值、電導率、回水溫度等參數判斷回水是否合格，合格水打回儲水罐繼續循環使用，不合格水則在回罐前排放，以免污染純化水儲罐。循環管路中的純化水必須在完全湍流的狀態下才能不利于微生物的生長，流速過低，就給微生物滋生提供了溫床。循環管路的管道是否光滑平整，管材是否安全無毒，這些都會影響純化水水質，甚至對其造成污染。同一循環管路中，隨著取樣點增加，越到管道后面，流量會變小，流速隨之減慢，必然會存在流速過低的危險。

2.6 各使用點

達標的純化水在輸送到各使用點時，可能會因為人員操作不當，使得用于藥品生產的水被污染。此外，使用點處的閥門是否是衛生級的，閥門處是否被污染等，都關系到純化水的污染情況。

3 防止純化水貯存和分配系統污染的設計與管理

鑒于純化水的貯存和分配系統對藥品生產質量的合格與否有重大影響，故而需要對其加大關注。由于純化手段的不徹底性和污染的可變性以及水質檢測結果的滯后性，所以需要加強對純化水系統的設計和管理，保證水質達標。

3.1 選擇合適的材質

對于材質的選擇，新版GMP要求管道、貯罐等的材質必須是無毒、耐腐蝕的。凡是與純化水直接接觸的物體，其材質應盡可能安全無毒，表面光滑平整，并且方便清洗消毒等。

制藥企業目前廣泛采用不銹鋼作為貯罐和管道的材質，這是因為不銹鋼表面具有一層富鉻氧化膜，使其不易生銹和不易腐蝕。304和316L不銹鋼已經成為制藥企業用來作為管道、貯罐材質的首選。316L不銹鋼因其添加了化學元素Mo，Mo元素會與氯離子結合生成MoOCl2保護膜，故而具有耐蝕性和耐高溫的優點，可在苛刻條件下使用。但是316L不銹鋼的成本比304不銹鋼的成本高，由于貯罐體積比較大，很多企業的貯罐采用的都是304不銹鋼。對于計劃采用常規鈍化處理的材料，其在整個工藝系統中材質的選擇應當保持一致。

選擇了合適的材質之后，還需要對其進行相應的處理，比如鈍化、拋光等，這是為了增加材料表面耐蝕性和光滑性。拋光不但可以去除材料表面原有的微觀凸點，防止其在純化水水流的長期沖擊下脫落而污染純化水，而且還可以破壞微生物借以滯留和滋生的微小空隙的“安樂窩”，對于防止純化水系統污染大有裨益。

3.2 選擇適宜的貯罐容積

貯罐的設置是為了調節系統內用水量的不平衡，貯罐容積大小的設計，除了能滿足用水高峰期的需求以外，最好還能保證貯存時間不宜過長。貯罐容積不宜過大或過小，要根據企業的生產實際來確定。貯罐容積的大小一般根據經驗式V=Qt來計算，其中Q為連續生產時，一天中每小時的最大平均用水量（m3/h)，t為每天最大連續出水的持續時間（h）。對于這些參數的收集必然存在部分困難，可以根據純化水的日用量的百分數進行確定。

3.3 循環管路流速不宜過低

在純化水循環系統中，純化水需保持湍流的狀態流動方可防止其在管壁形成生物膜，由于微生物的相對分子量比水大很多，因此純化水必須以完全湍流的形式流動。流體流動狀態是由雷諾準數Re決定的，雷諾準數與流體流動狀態的關系如表1所示。

雷諾準數計算公式：

式中Re——雷諾準數；

d——管道內徑，m；

v——流體流速，m/s；

ρ——流體密度，kg/m3；

μ——黏度，Pa·s。

表1 雷諾準數與流體流動狀態的關系

閥門選擇的是衛生級隔膜閥和卡箍式衛生球閥，并且閥門在安裝時放有與之大小相匹配的墊片，增加其密封性，防止純化水污染。

3.5 周期性清洗和消毒

純化水貯存及分配系統需要定期清洗及消毒，根據制藥水站的相關SOP文件，清洗主要流程為先堿洗去污，再沖洗，最后酸洗中和。純化水貯存和分配系統清洗內容如表2所示。

純化水貯存和分配系統消毒一般采用巴氏消毒法，消毒時間為120m in。純化水貯存和分配系統

表2 純化水貯存和分配系統清洗內容

由于流體已經確定為純化水，黏度和密度基本確定，雖然密度會隨純化水溫度的變化而變化，但是影響不是特別大。所以，要使純化水以完全湍流的狀態流動，可以在設計之初增大管徑，但是管徑的增大也意味著企業投資成本的增加，并且管道變粗會使純化水流動阻力增加，從而使流速降低，故一般不采取增加管徑的方法來防止純化水污染。通常通過增加純化水的流速，來達到完全湍流的狀態。根據相關參數確定其循環管道的流速為≥1 m/s，并配有流速監控儀。對于同一循環管路，隨著取樣點的增加，其流速逐漸降低，這就存在污染的風險，所以應設計為漸變縮小的管徑。

3.4 換熱器和閥門的選擇

應采用雙管板式換熱器，雙管板式換熱器也稱P型換熱器，它雖然價格貴，但是鑒于它可以有效地防止泄漏引起的污染，這就決定了它具有廣闊的市場。需要消毒的部件有純化水貯罐、輸送管道和各使用點，它們的消毒周期均為兩個月。

表3為純化水管道及貯罐清洗、消毒記錄，是某水站提供的涉及到純化水貯存和分配系統的部分清洗消毒、記錄。

3.6 定期維護和保養

鑒于純化水的貯存和分配系統中的一些設備和部件容易損壞或老化，因而需要定期地對其進行檢修、維護和保養，對于易損件還應定期更換，以確保整個水系統的正常運行，不會因為某一部件損壞而使純化水受到污染。涉及到純化水的貯存和分配系統的維護和保養的內容有設備供電檢修，周期為每季度；接線柱檢查也是每季度做一次；貯罐上方的除菌過濾器的濾芯每半年更換一次。

純化水貯罐上方需要安裝除菌過濾器，防止液位下降時造成水污染，但是除菌過濾器對于純化水而言，本身就存在污染的風險，需要定期更換除菌過濾器的濾芯，盡量減少污染風險。

表3 純化水管道及貯罐清洗、消毒記錄

輸送泵的上部結構中可能存在氣蝕現象，氣蝕會影響到流體的正常流動，使泵的效率顯著下降，可以通過降低吸收高度、減小吸入管阻力等方式來防止氣蝕現象發生。另外，輸送泵需要做鈍化和拋光處理，泵底設有排水閥。

4 結語

對于防止純化水貯存和分配系統污染的設計和管理，不僅僅涉及系統硬件，還應當包括軟件和人員。硬件方面需要合理設計、精心安裝、嚴密驗證，確保系統達標運行，并做好監控和及時維護保養工作；軟件方面需要有相關文件作為支撐，如藥典、新版GMP、生產工藝規程、崗位操作標準操作規程等。此外，還需要做好相關記錄備查，人員方面需要具備與其崗位相匹配的專業技能，到崗前后均需要定期培訓和考核等。

對純化水系統防止污染進行合理的設計與管理，不僅可以降低投資成本，減少水污染浪費，而且可以減少藥品因為純化水污染而導致的質量問題，從而提高企業經濟效益。