盤點減肥藥物

張征第二軍醫大學附屬長海醫院內分泌科

藥海導航/Prescription Navigation

盤點減肥藥物

張征
第二軍醫大學附屬長海醫院內分泌科

Anti-obesity Drug Development

張 征 畢業于上海市第二軍醫大學；現第二軍醫大學附屬長海醫院內分泌科博士研究生；主治醫師；多家醫學科普雜志特約專欄作者；主編、副主編《內分泌疾病診治與病例分析》、《戰勝甲狀腺疾病的錦囊妙計》等書籍；參與和承擔多項科研課題研究。

肥胖是目前全球所面臨的最嚴重的公共健康問題之一。根據世界衛生組織（WHO）統計，全球約有16億成人超重，其中至少4億人為肥胖。肥胖既是一種獨立疾病，又作為明確的危險因素與高血壓、糖尿病、心血管疾病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合癥、以及多種癌癥密切相關。

對于肥胖，目前主要有三大治療方法：生活方式干預，包括運動、飲食和認知-行為療法；藥物治療；外科手術治療。其中，生活方式干預是最重要的首選、基礎治療手段，而藥物和手術治療都必須有嚴格的指征。

美國內分泌學會于2015年發布《肥胖藥物治療臨床指南》指出，藥物治療的指征為體重指數（BMI）≥30 kg/m2，或者BMI≥27 kg/m2且伴有至少一項肥胖伴發疾病，同時還必須采取充分的飲食、運動和行為治療。

由于減肥藥物本身存在諸多副作用和潛在風險，用藥后還必須進行療效評估：如果對藥物反應良好，在治療3個月后體重下降超過5%，可以繼續藥物治療；如果未達到滿意療效，或出現了顯著不良反應，則應停止原用藥物，改用其他藥物或其他治療手段。

在過去的十余年間，已有多種減肥藥物遭遇召回和撤市。1997年，芬氟拉明、右旋芬氟拉明因導致心臟瓣膜嚴重受損，被美國食藥監局（FDA）撤銷其上市許可證；2001年，食欲抑制劑苯丙醇胺被發現會引起出血性中風等嚴重后果，CFDA停止其在中國的銷售和使用；2010年，西布曲明被發現可能導致心血管疾病、腦卒中風險，FDA要求藥品制造商自動撤出美國市場，CFDA也停止其在中國的生產、銷售和使用，并要求已上市的藥品由生產企業負責召回銷毀。

目前，被FDA批準的減肥藥物有五種，包括奧利司他以及近兩年才批準的氯卡色林（Belviq, Eisai）、芬特明/托吡酯（Qsymia, Vivus）、納曲酮/安非他酮（Contrave, Takeda）和利拉魯肽（Swxenda, Novo Nordisk）。而被中國食藥監局（CFDA）批準用于治療肥胖癥的，有且只有一種—奧利司他。

奧利司他

奧利司他是一種胃腸道中強效選擇性胰脂肪酶抑制劑，能夠抑制脂肪被水解為脂肪酸和單酰甘油，阻止脂肪在消化道的吸收，從而減少熱量攝入，達到控制體重的目的。

一項對3,304名超重患者進行4年的奧利司他雙盲、隨機、安慰劑對照試驗發現，相對于單獨改變生活方式，同時使用奧利司他組大大降低了2型糖尿病的發病率，收縮壓、舒張壓、低密度脂蛋白膽固醇和葡萄糖水平也顯著降低。

由于奧利司他主要在胃腸道發揮作用，全身吸收較少，一度被認為十分安全，陸續在全球百余個國家獲批，其60mg規格片劑被美國、歐盟批準作為非處方藥（OTC）。中國也于2005年將其120mg規格片劑轉換為OTC。

根據FDA的統計，在1999年至2009年十年間，約有四千萬人使用了這種藥物，這期間有13人發生嚴重肝損害，其中2人因肝衰竭死亡、3人需要肝移植。FDA遂于2010年5月發布警告稱“使用奧利司他可能引起罕見但嚴重的肝損害風險。”因此，對于正在使用該藥的患者，一旦出現任何肝功能障礙的癥狀和體征，如食欲減退、瘙癢、黃疸、尿色深、糞便色淺、右上腹疼痛等，應立即停藥，及時就診并檢驗肝功能。

由于脂肪吸收受限，奧利司他可能會引發一些脂溶性維生素和礦物質的吸收不良，因此，患者服用該藥物的同時，應定期在睡前服用多種維生素。此外，奧利司他在導致脂肪吸收不良的情況下，也會干擾其他藥物如華法林的吸收。

推薦劑量：奧利司他 120mg 口服 3次/日。

氯卡色林

2012年，FDA時隔13年連續批準了兩種減肥新藥。氯卡色林就是其一，它是一種2C型血清素受體激動劑，可以通過激活下丘腦2C型血清素受體，減少食物攝入。另外，它還可以加速脂肪酸的氧化分解，促進脂肪代謝。從而起到減肥的作用。而在此以前遭遇退市的同類藥物芬氟拉明是一種2B型血清素受體激動劑。

氯卡色林的副作用主要為呼吸道感染、頭痛、頭暈、鼻咽炎和惡心，大多數癥狀介于輕度到中度之間，在后續治療中可自發緩解。

推薦劑量：氯卡色林10mg 口服 2次/日。

芬特明-托吡酯復方片劑

另一種被FDA于2012年批準的減肥藥物芬特明-托吡酯復方片劑。其中，芬特明是一種擬交感神經藥物，可以抑制突觸去甲腎上腺素的再攝取，也是一種中樞性減重藥物，由于存在增加心臟病發病率和升高血壓的風險，不推薦用于有心血管疾病病史的患者，還存在停藥后體重反彈的風險。而托吡酯在我國主要用于癲癇的單藥和聯用治療。

研究表明，芬特明-托吡酯復方片劑能夠有效減輕體重、改善高血糖和血脂紊亂，但是高劑量時會輕微增加抑郁和焦慮等不良事件。

推薦劑量：前兩周，芬特明/托吡酯3.75mg/23mg口服1次/日；耐受后加至7.5mg/46mg口服 1次/日；可逐漸增至11.25mg/69mg、15mg/92mg 口服 1次/日。

納曲酮/安非他酮復方片劑

納曲酮/安非他酮復方片劑于2014年10月被FDA批準上市。納曲酮是一種阿片受體拮抗劑，用于治療酒精和毒品依賴。安非他酮是一種治療抑郁癥和輔助戒煙的藥物。

在一項4,500例肥胖患者參與的臨床研究中，經納曲酮/安非他酮治療后體重下降4.1%，其中42%的患者體重降低超過5%。

該藥常見的副作用有頭暈、味覺障礙、失眠、便秘、口干等，因其有可能提高自殺及其他精神疾病的風險，FDA對該藥添加了“黑框”警告。另外，由于安非他酮會導致血壓升高和心率增快，因此高血壓患者也禁用本藥。

推薦劑量：納曲酮/安非他酮8mg/90mg 口服 1 次/日。

利拉魯肽

2014年12月，降糖藥利拉魯肽被FDA批準用于治療肥胖，成為第5種被批準在美國上市的減肥藥。它是一種腸促胰素類降糖藥，能夠調節胰島素分泌、抑制食欲、延緩胃排空、增加飽脹感。

由于2型糖尿病患者大多合并超重或肥胖，而利拉魯肽及其同類藥物在控糖、減重兩方面均表現優異，同時低血糖發生率低，這種兼具有效性和安全性的降糖藥物很快備受青睞。近年的糖尿病治療指南已給予其與經典口服降糖藥和基礎胰島素一致的地位和推薦級別。

推薦劑量：利拉魯肽3mg 皮下注射 1次/日。

潛在減肥藥物

目前，已有兩種減肥新藥進入美國的Ⅱ期臨床試驗：選擇性蛋氨酸氨肽酶 2抑制劑、黑色素4受體激動劑。也許會在不久的將來能夠正式加入減肥藥物行列。

總的說來，肥胖治療總體策略是首先采用生活方式干預，其次考慮藥物治療肥胖，對于重度肥胖患者，還可以考慮代謝手術治療。

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.03.012