不同廠家碳酸鋰片的溶出度考察

張興哲，趙麗元，邵純君，賈瑞波

(遼寧省大連市藥品檢驗(yàn)所，遼寧 大連 116021)

不同廠家碳酸鋰片的溶出度考察

張興哲，趙麗元，邵純君，賈瑞波

(遼寧省大連市藥品檢驗(yàn)所，遼寧 大連 116021)

目的 考察不同廠家碳酸鋰片體外溶出度，為藥品質(zhì)量控制和臨床用藥提供參考。方法 采用原子吸收分光光度法測(cè)定4個(gè)廠家碳酸鋰片在不同溶出介質(zhì)中的溶出過(guò)程，并對(duì)溶出曲線進(jìn)行比較分析。結(jié)果 4個(gè)廠家藥品在不同pH介質(zhì)中的溶出曲線不同。結(jié)論 不同廠家碳酸鋰片溶出度存在差異，現(xiàn)行檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)有待提高。

碳酸鋰片；介質(zhì)；溶出度；原子吸收；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

碳酸鋰是難溶于水的無(wú)機(jī)鹽，對(duì)人體生命起著極為重要的作用，與神經(jīng)遞質(zhì)的合成、分解、釋放、傳遞有密切的聯(lián)系，能安定情緒[1]，用于治療躁狂癥，為處方藥。碳酸鋰治療指數(shù)低，治療量和中毒量較接近，不良反應(yīng)嚴(yán)重，故需對(duì)治療用量進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)[2]。本試驗(yàn)中參考日本橙皮書(shū)和美國(guó)藥典[3]（USP 37），對(duì)國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)的所有市售4個(gè)廠家碳酸鋰片進(jìn)行溶出曲線測(cè)定及評(píng)價(jià)。碳酸鋰片現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)收載于2010年版《中國(guó)藥典（二部）》[4]：以水900 mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100 r／min，經(jīng)30 min后，取續(xù)濾液20 mL，用鹽酸滴定液(0.1 mol／L)滴定，測(cè)定碳酸鋰片的溶出度。由于本試驗(yàn)所用4種溶出介質(zhì)（pH=1.2鹽酸溶液、pH=4.0醋酸鹽緩沖液、pH=6.8磷酸鹽緩沖液和水）中有酸性介質(zhì)，不能用酸堿滴定法，故采用原子吸收分光光度法測(cè)定。筆者重點(diǎn)考察碳酸鋰片的體外溶出過(guò)程，以評(píng)價(jià)藥品的質(zhì)量，分析現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)中溶出度的科學(xué)性和限度合理性。

1 儀器與試藥

ADFC8MD型溶出度測(cè)定儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司)；Zeenit700P型原子吸收光譜儀（德國(guó)Jena公司)；BS4000S型電子天平（德國(guó)Sartorius公司)。碳酸鋰對(duì)照品(批號(hào)為G1J227)；碳酸鋰片(國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)樣品。廠家A，批號(hào)為121208；廠家B，批號(hào)為130201；廠家C，批號(hào)為20130401；廠家D，批號(hào)為130301。規(guī)格均為每片0.25 g)；鹽酸、冰醋酸、醋酸鈉、磷酸二氫鉀、氫氧化鈉均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 溶出介質(zhì)

分別以 pH=1.2鹽酸溶液(取鹽酸7.65 mL，加水稀釋至1 000 mL)、pH=4.0醋酸鹽緩沖液(取醋酸鈉1.22 g、2 mol／L醋酸溶液20.5 mL，加水溶解并稀釋至1 000 mL)、pH=6.8磷酸鹽緩沖液(取0.2 mol／L磷酸二氫鉀溶液250 mL和0.2 mol／L氫氧化鈉溶液118 mL，加水稀釋至1 000 mL)和水為溶出介質(zhì)。

2.2 溶液制備

取碳酸鋰對(duì)照品適量，精密稱定，分別用4種溶出介質(zhì)溶解，配制成每1 mL約含2，4，6，8，10 mg／L碳酸鋰的系列溶液，作為對(duì)照品溶液。

2.3 試驗(yàn)條件

參照原子吸收分光光度法[2010年版《中國(guó)藥典（二部）》附錄ⅣD第一法]，用火焰原子化器，在670.8 nm波長(zhǎng)處分別測(cè)定，以吸光度為縱坐標(biāo)、對(duì)照品溶液質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。2.4 溶出曲線測(cè)定

依據(jù)藥典附錄ⅩC第一法：轉(zhuǎn)速為100 r／min，分別加入脫氣后的4種溶出介質(zhì)900 mL，溫度控制在(37±0.5)℃，取樣時(shí)間3，9，15，22，30 min，稀釋后測(cè)定，按標(biāo)準(zhǔn)曲線法計(jì)算溶出量，繪制4批樣品的溶出曲線。

2.5 批內(nèi)均一性比較

4批樣品在水介質(zhì)批內(nèi)均一性曲線見(jiàn)圖1。以水為介質(zhì)的所有樣品在15 min內(nèi)溶出均超過(guò)85%，認(rèn)為溶出曲線相似，不需進(jìn)行溶出過(guò)程比較。從溶出行為上看，批內(nèi)各片間差異最大的是廠家A，最小的是廠家B。

圖1 均一性溶出曲線

2.6 pH=1.2介質(zhì)中溶出曲線比較

由于該制劑在胃液中 30 min內(nèi)基本完全溶出，故主要考察在 pH=1.2鹽酸溶液中的溶出行為。結(jié)果見(jiàn)表1和圖2。4批樣品在15 min內(nèi)溶出均超過(guò)85%，且溶出曲線與水介質(zhì)基本一致。

表1 4批樣品在pH=1.2介質(zhì)中溶出度比較（%）

圖2 pH=1.2介質(zhì)中溶出曲線

2.7 不同溶出介質(zhì)中溶出曲線比較

將4批樣品在不同溶出介質(zhì)中的溶出曲線數(shù)據(jù)進(jìn)行平均，繪制4批樣品在不同溶出介質(zhì)中的溶出曲線，見(jiàn)圖3。對(duì)制劑的溶出行為影響最大的是pH=6.8磷酸鹽緩沖液，部分樣品溶出速率明顯降低。碳酸鋰片主要在胃液中溶出，pH=6.8介質(zhì)的結(jié)果對(duì)模擬體內(nèi)溶出行為的考察無(wú)明顯影響。4批樣品受溶出介質(zhì)影響最大的是廠家D，最小的是廠家B。

圖3 4種介質(zhì)中溶出曲線

3 討論

2010年版《中國(guó)藥典(二部)》規(guī)定，碳酸鋰片溶出度測(cè)定條件30 min時(shí)，溶出度限度不得低于65%。本試驗(yàn)結(jié)果顯示，4批樣品溶出度均符合規(guī)定，在水介質(zhì)中所有樣品在15 min內(nèi)溶出均超過(guò)85%，認(rèn)為溶出曲線相似，不需進(jìn)行溶出過(guò)程比較。溶出行為批內(nèi)各片間差異最大的是廠家 A，最小的是廠家B；同為速釋制劑，速釋效果最好的是廠家B；在pH=1.2介質(zhì)中溶出曲線與水介質(zhì)基本一致；4個(gè)廠家的制劑受溶出介質(zhì)影響最大的是廠家D，最小的是廠家B。從溶出曲線的角度考察，廠家B的制劑質(zhì)量最穩(wěn)定。

藥物的體外溶出度在某種程度上與體內(nèi)生物利用度呈一定相關(guān)性，從體外溶出度數(shù)據(jù)可估計(jì)其藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度的特性[5]。碳酸鋰片的主成分碳酸鋰微溶于水，難溶性藥物的溶出過(guò)程將成為藥物吸收的限速過(guò)程，其溶出行為受制劑因素影響較大。藥典中溶出度試驗(yàn)條件規(guī)定了1種溶出介質(zhì)，這可能會(huì)使體外與體內(nèi)的相關(guān)性產(chǎn)生偏差，影響體內(nèi)生物等效性的推斷。如只考察1種溶出介質(zhì)，對(duì)于某些體質(zhì)虛弱或胃酸缺失者，不能有效建立體內(nèi)體外相關(guān)性，無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)價(jià)生物等效性，因此對(duì)不同來(lái)源的相同制劑考察4種不同溶出介質(zhì)中的溶出曲線非常必要[6]。

中國(guó)藥典規(guī)定與美國(guó)藥典檢測(cè)方法和限度不同：美國(guó)藥典采用原子吸收分光光度法，Q為80%，根據(jù)，Q+5%原則，相當(dāng)于限度為標(biāo)示量的85%；中國(guó)藥典采用酸堿中和滴定法，不能完全代表發(fā)揮藥理作用的鋰離子的含量，限度為標(biāo)示量的65%，限度偏低，溶出度評(píng)價(jià)為基本可滿足質(zhì)量控制需要，控制標(biāo)準(zhǔn)有待提高。

[1]顏世銘.微量元素導(dǎo)論[M].上海：同濟(jì)大學(xué)出版社，1992：347.

[2]崔福德.藥劑學(xué)[M].第6版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：108.

[3]U.S.Pharmacopeial Convention.United states pharmacopeial-National Formulary[M].Baltimore,MD：United Book Press,Inc,2014：3 571.

[4]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典（二部）[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010：1 100.

[5]丁海燕，王 艷，支 玲，等.光纖傳感過(guò)程分析比較不同廠家纈沙坦膠囊的溶出度[J].藥物分析雜志，2012，32(8)：1 490-1 494.

[6]闞微娜，隗 笑，楊宏偉.溶出度評(píng)價(jià)不同廠家拉米夫定片的內(nèi)在質(zhì)量[J].中國(guó)藥師，2013，16(9)：1 347-1 350.

R927.11；R971+.43

A

1006-4931(2015)17-0053-03

2014-06-21；

2014-10-29)