二甲雙胍對血清素水平的影響及與其所致腹瀉的關系

溫雯 張淼 時立新

（貴州醫科大學附屬醫院內分泌代謝病科，貴州貴陽550004）

二甲雙胍是2型糖尿病患者的一線用藥，但近30%患者服用后出現胃腸道反應（腹瀉、惡心、嘔吐等），是限制該藥在糖尿病患者中使用的最主要障礙。二甲雙胍致胃腸道不良反應可能機制包括刺激腸道分泌血清素（serotonin）又稱5羥色胺（5－HT），分泌胰高糖素樣肽，導致膽汁鹽吸收不良，影響腸道對葡萄糖的吸收等［1］。內源性5－HT含量的改變，可引起胃腸道黏膜血流量、肌纖維運動狀況和腺體分泌情況等發生變化，導致腹瀉、便秘等［2］。二甲雙胍與已知的選擇性血清素受體3激動劑有相似的結構，離體研究［3］顯示，二甲雙胍可刺激十二指腸嗜鉻細胞釋放5－HT。二甲雙胍對進餐前后血中5－HT水平影響如何，以及該影響是否與二甲雙胍所致腹瀉有關目前國內外未見相關報道。我們通過檢測健康成人服用二甲雙胍前后血清中5－HT水平，研究二甲雙胍對血5－HT水平的影響，以及這種影響與二甲雙胍所致腹瀉是否有關。

1 資料與方法

1.1 一般資料 受試對象為41例健康成人，男16例，女25例，年齡20～40歲，研究前均簽署知情同意書。詢問病史，均無肝腎功能異常，無慢性胃腸道疾病史，近1個月內無腹瀉，未服用過可能導致腹瀉的藥物（紅霉素、林可霉素、硫酸鎂、普萘洛爾）。所有受試者測量身高、體質量、腰圍、血壓。

1.2 方法 （1）給藥方案：所有受試者均于首日午餐、晚餐及次日標準餐時隨餐口服二甲雙胍0.5g（共服藥1d，總量1.5g），治療前后查標準餐（面餅含量59g，熱卡415Kcal）前和標準餐后30、60min血清素水平。檢測前1d及檢測期間避免食用富含色氨酸的食物。（2）分組：按用藥后出現腹瀉和未出現腹瀉（觀察服藥后首日及次日），分為腹瀉組（19例）和無腹瀉組（22例）。判斷腹瀉標準：服用二甲雙胍后出現排便習慣改變，表現為每日排便在3次以上，且大便不成形。（3）標本收集：服藥前取空腹時靜脈血立即送檢測定血糖、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶及肌酐水平。服用二甲雙胍前及服用次日，于標準餐前后0，30，60min取靜脈血，以3 000r／min的速率離心10min（去血小板），取上清備測定5－HT水平（－70℃冰箱保存至測定）。（4）生化指標測定：于我院生化檢驗室測定，血糖采用已糖激酶法；肌酐采用肌氨酸氧化酶法；谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶采用紫外連續監測法進行檢測。（5）血清5－HT的測定：采用高效液相色譜－紫外檢測法（WatersE2695HPLC高效液相色譜儀，標準品血清素購自sigma公司）測定服用二甲雙胍前后的血清中5－HT水平。血清標本中的5－HT峰值和標準液的5－HT峰值均分離良好，未見其它雜峰值，測定的批內變異系數為7.98%，批間變異系數為7.17%。

1.3 數據統計分析 使用SPSS 13.0軟件進行統計分析。正態分布數據用（ˉx±s）描述，采用t檢驗進行比較；不符合正態分布數據以中位數（極小值，極大值）表示，用秩和檢驗進行比較。對二甲雙胍致腹瀉的相關影響因素進行二元Logistic回歸分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般情況 41例健康成人受試者服用二甲雙胍后19例出現腹瀉（46.3%），腹瀉次數3～7次，無厭食、惡心、嘔吐；無腹瀉22例（53.7%）。2組受試者性別分布、年齡、體質指數（BMI）、血壓、谷草轉氨酶（AST）、肌酐和空腹血糖等指標差異無統計學意義，谷丙轉氨酶（ALT）數據符合偏態分布，用獨立秩和檢驗進行數據處理，結果示差異無統計學意義。

2.2 二甲雙胍對兩組血清5－HT水平的影響 41例健康成人服藥前標準餐0、30、60min 5－HT水平（ng／mL）分別為76（8，217）、102（38，218）、96（36，248），5－HT水平于餐后30min達峰值。服用二甲雙胍前兩組標準餐0、30及60min血清5－HT水平差異均無統計學意義P＞0.05。服用二甲雙胍后，無腹瀉組0、30min 5－HT水平均較服藥前降低（P＜0.05）；而腹瀉組服藥前后各點5－HT水平差異無統計學意義。無腹瀉組服藥后0min 5－HT水平低于腹瀉組（P＜0.05），標準餐后30、60min 5－HT水平兩組差異均無統計學意義（P＞0.05）。服藥后無腹瀉組0、30min 5－HT水平降低明顯，服藥前后5－HT水平差值與腹瀉組差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 服用二甲雙胍前后腹瀉組與無腹瀉組5－HT水平的比較（ng／mL）

2.3 二甲雙胍導致腹瀉的影響因素 以是否發生腹瀉為因變量，ALT、AST、肌酐、服藥前后0min、餐后30、60min 5－HT的水平及標準餐0、30、60min 5－HT的水平變化（差值）為自變量，進行二元回歸分析，結果顯示餐后30min 5－HT降低是二甲雙胍致腹瀉的因素。

3 討 論

5－HT主要通過與5－HT3受體結合，介導5－HT能中間神經元突觸的快興奮性神經傳遞，使膽堿能神經元釋放乙酰膽堿增加，有促進腸道動力的作用［4］。M.Bellini等［5］發現腹瀉型腸易激綜合征（D－IBS），患者血小板膜上5－HT轉運體密度和結合力降低，且5－HT再攝取能力降低與D－IBS癥狀嚴重度相關。W.Atkinson等［6］發現D－IBS患者禁食至餐后去血小板血漿中5－HT水平明顯升高。

關于二甲雙胍與5－HT的研究較少。二甲雙胍與已知的選擇性血清素受體3（5－HT3受體）激動劑有相似的結構。二甲雙胍可使十二指腸黏膜嗜鉻細胞釋放5－HT增加40%。本研究中，服用二甲雙胍前后比較，無腹瀉組空腹和餐后30min 5－HT水平明顯降低，而腹瀉組服用二甲雙胍后空腹及餐后各點5－HT水平差異無統計學意義。腹瀉組服用二甲雙胍后空腹5－HT水平高于無腹瀉組。二元回歸分析顯示，服藥后30min 5－HT水平的變化（即服藥前后差值）與是否發生腹瀉相關。提示二甲雙胍對5－HT水平的影響，可能與其所致腹瀉有關。

研究中沒有觀察到服用二甲雙胍后5－HT水平的明顯增高，但發現相對于腹瀉組，無腹瀉組在服用二甲雙胍后空腹及餐后30min 5－HT水平有明顯降低。推測二甲雙胍與已知的選擇性血清素受體3（5－HT3受體）激動劑有相似的結構，在無腹瀉組，5－HT水平的降低可能是代償性改變，避免了5－HT受體的過度激活。

本研究中，無腹瀉組與腹瀉組各項基本情況比較，以及二元回歸分析顯示，性別分布、BMI、血壓、ALT、AST、血肌酐水平等均與服用二甲雙胍后是否發生腹瀉無關。研究結果提示服用二甲雙胍后空腹及餐后5－HT水平的降低，可能是二甲雙胍致腹瀉的因素，目前國內外尚無類似研究報道。

本研究中服用二甲雙胍前受試者血清5－HT水平與國外報道［7］一致。血5－HT水平受進餐的影響，空腹較低，餐后升高，于餐后30min達峰值。本研究測定的是血清游離的5－HT水平，與血小板結合的5－HT水平相比，更能反映受試者血中即時的5－HT水平，適用于研究5－HT短期內變化。本研究在受試對象方面，選用健康成人避免了其他疾病對研究結果的影響，用高效液相色譜法進行5－HT測定，靈敏度高、選擇性好且操作方便快捷。本研究的局限性在于采用的是健康受試者，不能完全反映糖尿病患者中二甲雙胍對5－HT水平的影響；研究僅涉及血清中5－HT水平的變化，未探討腸道嗜鉻細胞5－HT水平以及5－HT受體活性的變化，研究結果還需要在糖尿病患者中進一步驗證。

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