咖啡因生產過程中硫酸二甲酯的降耗工藝研究

單 彬，江 漫，尹進華，孫曉巖

(1.青島科技大學化工學院;2.青島科技大學化學與分子工程學院:山東青島 266042)

咖啡因屬于甲基黃嘌呤的生物堿，純的咖啡因是白色、有強烈苦味的粉狀物，其化學式是C8H10N4O2［1］。很多藥品及食品飲料中含有咖啡因，它能減輕疲勞，促進思維，提高工作效率。咖啡因的生產工藝主要有人工合成法［2－4］和天然植物提取法［5－9］。目前人工合成法主要采用硫酸二甲酯與茶堿鈉鹽進行甲基化反應生成咖啡因。硫酸二甲酯是傳統合成化學中的一種高活性的甲基化試劑，有很高的選擇性，但硫酸二甲酯是劇毒品，有強致癌作用，使用過程中稍有不慎就會對人體和環境造成極大危害。因此在工業生產中，在保證咖啡因產率的同時，降低硫酸二甲酯的用量顯得尤為重要。筆者以硫酸二甲酯和茶堿鈉鹽為原料，經直接甲基化反應合成咖啡因，通過單因素實驗對加料方式、反應溫度、反應pH和相轉移催化劑的用量進行優化，并采用正交試驗確定最佳反應參數。通過對相關參數的優化，達到既保證咖啡因產率，又降低甲基化過程中硫酸二甲酯用量的目的。

1 實驗部分

1.1 試劑及儀器

茶堿鈉鹽、硫酸二甲酯、咖啡因、非那西汀，山東新華制藥有限公司;氫氧化鈉，天津市紅巖化學試劑廠;硫酸、乙醇，萊陽經濟技術開發區精細化工廠;硝酸銀，上海埃彼化學試劑有限公司;氫氧化鉀，山東省煉油化工總公司;芐基三乙基氯化銨，江蘇建湖縣催化劑廠。

CP225D型分析天平，北京賽多利斯儀器系統有限公司;KS300E型超聲波清洗機，威潔特超聲科技有限公司;JULABO U3型恒溫水浴，常州國華電器有限公司;BT300K蠕動泵，保定蘭格恒流泵有限公司;78－1型電磁攪拌器，常州國華電器有限公司;PHS－3C型pH計，上海偉業儀器廠;GC－2014型氣相色譜儀，島津國際貿易(上海)有限公司;CH1015超級恒溫槽，上海衡平儀器儀表廠。

1.2 實驗方法

向燒杯中加入300 mL水及36 g茶堿鈉鹽，升溫至60～75℃，溶解2 h，備用。將硫酸二甲酯在70～90 min內均勻緩慢加入燒杯，同時滴加氫氧化鈉，控制氫氧化鈉和二甲酯的流量，使pH保持在9.1～9.5，溫度控制在38～45 ℃，停止加入硫酸二甲酯。繼續滴加氫氧化鈉，調節pH為9.1～9.5，攪拌50～70 min，待 pH 穩定 5 min 不變化，停止滴加氫氧化鈉，繼續反應70～90 min。反應結束，用硫酸調節，使 pH 為6.5～7.5，升溫至65～75℃溶解，停止攪拌，取樣分析。攪拌結晶析出咖啡因，過濾，干燥。

1.3 分析方法

采用氣相色譜法分析咖啡因含量。氣相色譜分析條件:氫火焰離子化檢測器(FID);DB－5毛細管柱，30 m ×0.53 mm ×1 μm;固定相 Se －30;載氣(N2)流速30 mL/min;H2流速30 mL/min;空氣流速300 mL/min;色譜柱溫度(COL)220℃;填充柱進樣口溫度(INJ)250℃;檢測器溫度(DET)250 ℃;進樣量0.4 μL;分流比1∶20;計算方法采用內標法。

2 結果與討論

2.1 單因素實驗

2.1.1 加料方式對咖啡因產率的影響

液上加料和液下加料方式對咖啡因產率的影響見表1。若硫酸二甲酯與茶堿鈉鹽的質量比相同，采用液下加料方式時咖啡因的產率明顯高于液上加料方式。主要原因是采用液下加料方式時，硫酸二甲酯與茶堿鈉鹽溶液得到充分接觸，副反應減少，在保證咖啡因產率的同時能夠降低硫酸二甲酯的用量。因此在后續的單因素實驗中，均采用液下加料方式加料。

表1 加料方式對咖啡因產率的影響

2.1.2 反應溫度對咖啡因產率的影響

采用液下加料方式，考察反應溫度對咖啡因產率的影響，結果見表2。反應溫度為30～35℃時，咖啡因產率最高，反應效果最好。溫度為25～35℃時，隨著溫度升高，硫酸二甲酯的活性增強，與茶堿鈉鹽的甲基化反應速率加快，咖啡因產率提高;當溫度為30～35℃時，硫酸二甲酯的活性處于較高水平，此時咖啡因產率最高;若溫度繼續升高，硫酸二甲酯的水解速率增快，與茶堿鈉鹽甲基化反應時有效的活性較低，因此確定30～35℃為適宜的反應溫度。

表2 溫度對咖啡因產率的影響

2.1.3 pH對咖啡因產率的影響

采用液下加料方式，控制反應溫度為30～35℃，考察反應pH對咖啡因產率的影響，結果見表3。pH為8.0～8.5時，咖啡因產率最高，反應效果最好。其原因是硫酸二甲酯與茶堿鈉鹽合成咖啡因的反應必須在微堿性的條件下進行，pH對實驗的影響非常顯著，若堿性過強，硫酸二甲酯尚未與茶堿鈉鹽充分反應即被氫氧化鈉中和;若pH過低，反應不能發生。因此選取適宜的pH為8.0～8.5。

表3 pH對咖啡因產率的影響

2.1.4 相轉移催化劑用量對咖啡因產率的影響

采用液下加料方式，控制反應溫度為30～35℃，反應pH為8.0～8.5，考察相轉移催化劑芐基三乙基氯化銨的用量對咖啡因產率的影響，結果見表4。相轉移催化劑用量為0.36 g，即茶堿鈉鹽質量的1%時，咖啡因產率最高，反應效果最好。這可能是因為相轉移催化劑能使反應活化能降低，活化分子的百分數增大，可以提高反應速度。隨著相轉移催化劑用量的增加，反應的選擇性提高，活化分子數增加;當催化劑用量增至一定量后，活化分子數達到上限，再繼續增加相轉移催化劑用量，對反應基本沒有影響，對有些反應甚至會有副作用。相轉移催化劑可以使硫酸二甲酯與茶堿鈉鹽處于一相中，降低硫酸二甲酯的水解速率。因此確定較適宜的相轉移催化劑用量為茶堿鈉鹽質量的1%。

表4 相轉移催化劑用量對咖啡因產率的影響

2.2 各項參數的綜合優化

影響咖啡因產率的因素有加料比例、反應溫度、pH、相轉移催化劑用量等。本實驗的目的是在確保咖啡因產率的前提下，降低硫酸二甲酯原料的用量。實驗中不考慮攪拌速度和其他因素對反應的影響，在現有條件下，保證咖啡因產率不小于95%，采用3因素3水平正交實驗法，考察反應溫度(A)、pH(B)、相轉移催化劑用量(C)這3個因素對硫酸二甲酯用量的影響，結果如表5所示。

各因素對試驗結果影響的大小順序為:B＞C＞A。最佳合成條件是A2B2C2，即反應溫度為30～35 ℃，pH 為8.0～8.5，相轉移催化劑用量為0.36 g。

正交試驗得到的最優組合與單因素試驗得到的最佳工藝參數相吻合。在硫酸二甲酯與茶堿鈉鹽的反應過程中，反應溫度及pH均處于動態變化的過程，將溫度與pH控制在本試驗的設置范圍內符合企業生產實際。可以確定本試驗最佳反應條件為:反應溫度30～35 ℃，pH 8.0～8.5，相轉移催化劑用量0.36 g。

表5 正交實驗設計及結果分析

3 結論

以硫酸二甲酯和茶堿鈉鹽為原料，通過直接甲基化反應合成咖啡因。用氣相色譜法對咖啡因含量進行了分析。通過單因素實驗和正交實驗法探討了合成咖啡因工藝中硫酸二甲酯降耗的適宜工藝條件，即:采用液下加料方式，反應溫度為30～35℃，反應pH 為8.0～8.5，相轉移催化劑用量為茶堿鈉鹽質量的1%。在此條件下，m(硫酸二甲酯)∶m(茶堿鈉鹽)=1.24∶1，咖啡因產率大于95%，在保證咖啡因產率的同時，有效減少了硫酸二甲酯的用量。

［1］陳青川，牟世芬，侯小平.食品中咖啡因、可可堿、茶堿含量的調查［J］.中國公共衛生，1997，13(12):746.

［2］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典［M］.北京:化學工業出版社，2000:387.

［3］Kirk Raymond E.Encyclopedia of chemical technology［M］.New York:Wiley Interscience，1972，3:916.

［4］Brice C，Smith A.The effects of caffeine on simulated driving subjective alertness and sustained attention［J］.Hum Psychopharmacol，2001，16(7):523 － 531.

［5］李沿飛.提取茶葉中天然咖啡因的方法:中國，92109310［P］.1992 －08 －18.

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［7］陳友仁.以茶葉中提取天然咖啡因的一步升華裝置:中國，92108284.3［P］.1993 －07 －02.

［8］毛小源.用升華法從茶葉下腳料中提取咖啡因的裝置:中國，2169979［P］.1994 －06 －29.

［9］胡望明，馮耀聲.咖啡因在超臨界二氧化碳中溶解度［J］.浙江大學學報，1993，27(4):555－563.