辛伐他汀治療穩定期慢性阻塞性肺病合并肺動脈高壓的臨床療效觀察

潘　榮

天津市東麗區金鐘街社區衛生服務中心　300240

辛伐他汀治療穩定期慢性阻塞性肺病合并肺動脈高壓的臨床療效觀察

潘榮

天津市東麗區金鐘街社區衛生服務中心300240

慢性阻塞性肺病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種以氣流受限為特征的可以預防和治療的疾病，隨COPD的進展，晚期患者出現嚴重氣流受限合并低氧血癥，多導致肺動脈高壓(PH)發生，并進一步產生慢性肺源性心臟病及右心衰竭，提示預后不良。然而臨床上對降低mPAP的藥物有限并且具有相對的局限性，近年來，隨著對HP發病機制研究的深入，羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑-辛伐他汀在改善及逆轉PH及肺血管阻力(PVR)的效果得到重視[1]，本研究通過辛伐他汀對68例穩定期COPD合并PH患者進行治療，觀察其臨床療效，進一步說明辛伐他汀在治療PH中的臨床價值。

1資料和方法

1.1一般資料選擇我中心2012年9月-2013年9月經住院治療后或門診就診處于穩定期COPD患者68例，男35例，女33例，平均年齡(60±5)歲。

1.2納入排除標準納入標準：(1)確診為穩定期COPD患者, 穩定期是指咳嗽、咳痰、氣短等癥狀穩定或癥狀輕微，只需接受吸入治療。(2)右心導管測定肺動脈壓：靜息狀態下平均肺動脈壓>25mmHg,運動過程中肺動脈壓>30mmHg。排除標準：(1)原發性肺動脈高壓及其他類型導致的肺循環高壓；(2)合并有支氣管哮喘、變應性鼻炎、肺血栓栓塞、心臟病(風濕性心臟病、心臟瓣膜病、先天性心臟病)、艾森曼格綜合征；(3)嚴重肝腎功能障礙、神經系統疾病、精神病患者；(4)有全身慢性疾病如未控制的高血壓、糖尿病、甲狀腺功能亢進等。

1.3用藥方法采用隨機對照的前瞻性研究方法，將68例患者隨機分為治療組36例和對照組32例，治療組給藥辛伐他汀片(安徽永生堂藥業有限公司；批號：130406；規格：10mg/片)40mg,口服，1次/睡前，沙美特羅/丙酸氟替卡松(英國葛蘭素史克公司；批號：R634028；規格：50μg/500μg劑型)，劑量50μg/500μg，吸入，2次/d。對照組給予硝苯地平控釋片(Bayer Schering Pharma AG；批號：BC15532；規格：30mg/片) 30mg,口服，1次/d，吸入沙美特羅/丙酸氟替卡松(英國葛蘭素史克公司；批號：R634028；規格：50μg/500μg劑型), 劑量50μg/500μg，吸入,2次/d。研究過程中, 允許患者按需使用MDI吸入沙丁胺醇(100μg/噴)以緩解COPD急性癥狀。試驗期間允許口服小劑量(不超過10mg/d潑尼松或等量)的糖皮質激素, 但在整個研究期間劑量應保持穩定, 同時允許使用茶堿類藥物，但患者不能同時使用其他降脂化藥物。

1.4觀察指標

1.4.1肺動脈壓測定：治療前、后行彩色多普勒超聲心動圖檢查，根據公式[RVSP=ΔP+SRAP (其中RVSP=右室收縮壓； SRAP=收縮期右房壓；ΔP=三尖瓣返流的最大壓差)]計算肺動脈壓。

1.4.2血氣分析：于治療前、后早晨7時取橈動脈抗凝血2ml，用血氣分析儀測定動脈血PaO2、PaCO2。

1.4.3肺功能測定：分別在治療前、后測定第1秒用力呼氣容積(Forced expiratory volume in one second,FEV1)和FEV1占預計值百分比(FEV1%pred)。

1.4.4運動耐量測定：6min步行距離(6MWD)是在25m的長廊中進行，操作規程負荷6MWD標準草案[2]在治療前、后進行測定，記錄下患者在6min盡可能走的最長距離。

2結果

2.1治療前、后肺動脈平均壓(mPAP)變化比較靜息狀態mPAP：經治療后，兩組mPAP較治療前有降低趨勢，組內比較有統計學意義(P<0.05)。兩組治療后差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

組別n治療前治療后治療組3634.15±4.4521.17±4.45*△對照組3234.52±4.34233.68±3.75*

注：與對照組比較,△P<0.05；與治療前比較,*P<0.05。

2.2治療前、后動脈血氣分析比較治療后血氣分析提示PaO2較治療前明顯升高，而PaCO2較治療前明顯下降，兩組比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

±s)

注：與對照組比較,△P<0.05；與治療前比較,*P<0.05。

2.3治療前、后肺功能比較經治療后，兩組FEV1、FEV1%pred均較治療前提高(P<0.05)，但治療組治療后較對照組肺功能改善更明顯(P<0.05)，見表3。

±s)

注：與對照組比較,△P<0.05；與治療前比較,*P<0.05。

2.4治療前、后6MWD比較經治療后，兩組6MWD均較治療前提高(P<0.05)，但治療組治療后較對照組6MWD改善更明顯(P<0.05)，見表4。

組別n治療前治療后治療組36162.70±33.42221.50±44.52*△對照組32166.60±34.52189.40±41.56*

注：與對照組比較,△P<0.05；與治療前比較,*P<0.05。

2.5不良反應治療組發生胃部不適、便秘各1例，不良反應發生率為5.56%，對照組發生頭痛1例，不良反應發生率為3.13%，兩組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。所出現的不良反應均可自行緩解，未見嚴重不良反應。

3討論

PH是COPD發展成為肺源性心臟病的關鍵病理環節，降低mPAP，延緩肺源性心臟病的發病進程，對于提高患者的生存時間及生活質量有重要的意義。目前通過動物及臨床試驗顯示多種藥物能通過調節肺血管內皮細胞功能及肺血管重塑減輕肺動脈高壓，包括前列環素類藥物、內皮素-1受體拮抗劑、一氧化氮、磷酸二酯酶抑制劑-5、鈣通道阻滯劑、5-羥色胺載體抑制劑、Rho激酶抑制劑等。但上述藥物的臨床應用都存在不同程度的限制因素。

他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，辛伐他汀降低mPAP機制主要通過下調炎性急性fos、Jun、TNF-α表達，穩定肺血管內皮細胞NOS轉錄后mRNA水平，抑制平滑肌細胞增殖及提高Akt激酶的活性，增加循環內皮細胞數量促進血管修復[3]；增加前列環素(PGI2)等內皮細胞釋放的舒張因子，減少內皮素(ET-1)、血栓素(TXA2)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)等收縮因子, 從而直接擴張血管可改善肺動脈高壓[4]；減少TXA2的生物合成、抑制MMP-9的分泌[5，6]以及減輕肺血管重塑，干擾血小板聚集、凝血、纖溶過程[7]，以改善心排量、降低右心室收縮壓以及延緩病情進展。鈣離子通道阻滯劑(CCB)雖能減低肺單位的低氧血性肺動脈收縮，但可加重COPD合并PH患者的肺V/Q比例失調，影響氧合和低氧血癥出現體循環低血壓，對長期有效改善肺動脈高壓及延緩肺心病發展效果欠佳[8]，本研究表明，治療6個月后，治療組及對照組患者肺動脈壓、動脈血氣、肺功能以及6min步行實驗均較治療前改善,但治療組較對照組改善更明顯，提示長期口服辛伐他汀有利于COPD患者維持病情穩定，延緩肺心病發病進程，提高患者的生活質量[9]。

綜上所述,辛伐他汀更能有效改善COPD合并PH患者肺功能, 降低mPAP，增加運動耐力，可以成為COPD患者合并PH的一種理想治療選擇，是一種較有應用前景的藥物[10]。PH對于大多數患者來說雖不能根治，但已經是一種可以治療的疾病。同時通過國內外大量研究表明相比傳統的CCB類藥物治療COPD合并PH，其臨床效果更加顯著，因此，辛伐他汀可能是將來治療COPD合并PH非常有前景的藥物。本研究不足的是樣本量偏小，觀察時間短，尚需進一步的大樣本多中心隨機對照研究和循證醫學證實。

參考文獻

[1]Rubin LJ.Therapy of pulmonary hypertension the evolution from vasodilators to antiproliferatiove agents〔J〕.Am J Respir Crit Care Med,2002,166(10):1308-1309.

[2]ATS Committee on Proficiency Standards for Clinical Pulmonary Function Laboratories.ATS statement：guidelines for the six-minute walk test〔J〕．Am J Respir Crit Care Med，2002，166(1):111-117.

[3]Kao PN.Simvastatin treatment of pulmonary hypertension:an observational case series〔J〕.Chest,2005,127(4):1446-1457.

[4]Takemoto M,Liao JK.Pleiotropic effects of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitors〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2001,21(11):1712-1719.

[5]Vaughan CJ,Gotto AM Jr,Basson CT.The evolving role of statins in the management of atherosclerosis〔J〕. J Am Coll Cardiol,2000,35(1):1-10.

[6]Turner NA,O Regan DJ,Ball SG,etal.Simvastatin inh ibits MMP-9 secretion from human saphenousve in smooth muscle cells by inhibiting the Rho A/ROCK pathway and reducing MM P-9 mRNA levels〔J〕.FASEB J,2005,19(7):804-806.

[7]Bourcier T,Libby P.HMG CoA reductase inhibitors reduce plasminogen activator inhibitor-1 expression by human vascular smooth muscle and endothelial cells〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2000,20(2):556-562.

[8]Girgis RE,Mathai SC.Pulmonary hypertension associated with chronic respiratory disease〔J〕.Clin Chest Med,2007,28(1):219-232.

[9]楊媛華.肺動脈高壓治療進展〔J〕.中國實用內科雜志，2010,30(12)：91.

[10]Puri A,McGoon MD,Kushwaha SS.Pulmonary arterial hypertension: current thera peutic strategies〔J〕.Nat Clin Pract Cardiovasc Med,2007,4(6):319-329.

(本文通訊作者：潘榮)

(編輯羽飛)

摘要目的：探討辛伐他汀對穩定期慢性阻塞性肺病(COPD)合并肺動脈高壓(PH)患者肺動脈壓、動脈血氣、肺功能以及運動耐力的改善作用。方法：選擇穩定期COPD合并PH患者68例，隨機分為治療組36例和對照組32例，兩組患者均按COPD穩定期常規治療，治療組加用辛伐他汀 40mg 口服 1次/睡前，對照組每日口服硝苯地平控釋片30mg 口服 1次/d,比較治療6個月后兩組間肺動脈壓、動脈血氣、肺功能及運動耐力變化。結果：治療6個月后，兩組肺動脈壓(mPAP)、血氣分析、肺功能、運動耐量均較前明顯改善(P<0.05)，治療組治療6個月后肺動脈壓較對照組降低更顯著(P<0.05)；治療組治療6個月后動脈血氣較對照組改善明顯(P<0.05)；治療組肺功能改善較對照組更明顯(P<0.05)，治療組治療6個月后運動耐力較對照組改善明顯(P<0.05)。結論：辛伐他汀治療COPD合并PH，能降低肺動脈壓及動脈血二氧化碳分壓(PaCO2),提高氧分壓(PaO2)，改善運動耐量及肺功能,且優于硝苯地平控釋片。

關鍵詞慢性阻塞性肺病肺動脈高壓辛伐他汀

Clinical Observation of Simvastatin Treatment of Stable COPD Patients with PH

PAN Rong.TianjinDongliDistrictJinzhongStreetCommunityHealthServiceCentre,TianjinCity300240

ABSTRACTObjective:To observe the improvement of mPAP, arterial blood gas (ABG), lung function, exercise tolerance of simvastatin treatment of stable COPD (chronic obstructive pulmonary disease) patients with PH (pulmonary hypertension).Methods:68 subjects with stable COPD with PH were randomly divided into a treatment group (n=36) and a control group (n=32).Two groups were treated with conventional therapy of stable COPD, but the treatment group was treated with simvastatin (40mg po hs) and the control group was treated with Nifedipine Controlled Release Tablets (30mg po qd).To compare the different of mPAP, arterial blood gas (ABG),lung function,exercise tolerance between prior and 6 months treatment.Results:6 months after the treatment respectively,there were improvements of mPAP,arterial blood gas (ABG),lung function,exercise tolerance in both groups than before treatment (P<0.05).In the control group,mPAP,arterial blood gas (ABG),lung function,exercise tolerance 6 months after treatment were higher than those before treatment (P<0.05).Conclusion:Simvastatin treatment of stable COPD with PH,can reduce pulmonary arterial hypertension and PaCO2,increase PaO2,improve exercise tolerance and lung function, and is better than Nifedipine Controlled Release Tablets.

KEY WORDSChronic obstructive pulmonary disease，Pulmonary hypertension，Simvastatin

收稿日期2014-11-26

中圖分類號：R563

文獻標識碼：A

文章編號：1001-7585(2015)08-0997-03