外側韁核功能及相關機制研究進展

姚 瑞，曹君利，3

（1．江蘇省麻醉學重點實驗室、2．江蘇省麻醉與鎮痛應用技術重點實驗室，江蘇徐州 221004；3．徐州醫學院附屬醫院麻醉科，江蘇徐州 221002）

外側韁核功能及相關機制研究進展

姚 瑞1，2，曹君利1，2，3

（1．江蘇省麻醉學重點實驗室、2．江蘇省麻醉與鎮痛應用技術重點實驗室，江蘇徐州 221004；3．徐州醫學院附屬醫院麻醉科，江蘇徐州 221002）

中國圖書分類號：R-05；R322．81；R338；R338．6；R441．1；R749．42；R749．61

摘要：外側韁核（lateral habenula，LHb）是韁核的組成部分，位于上丘腦。其不僅是邊緣前腦和中腦之間傳遞信息的主要中繼站，能控制中腦獎賞途徑，介導邊緣前腦富含多巴胺的腦區和中腦邊緣結構中多巴胺神經元的負反饋信息的傳遞，而且與5-HT系統等聯系緊密。近年來研究發現LHb參與了多種生理活動，從而影響機體的功能，如藥物成癮、獎賞—厭惡、疼痛、睡眠和抑郁癥的發生等。該文就LHb參與上述生理過程及相關機制進行綜述。

關鍵詞：外側韁核；藥物成癮；逃跑回避反應；獎賞—厭惡；抑郁癥；疼痛；認知功能與情緒

網絡出版時間：2015－10－16 9：52 網絡出版地址：http：／／www．cnki．net／kcms／detail／34．1086．R．20151016．0952．012．html

近年來，外側韁核（lateral habenula，LHb）因其與多巴胺能和5-羥色胺能兩大系統的纖維聯系以及對其調控作用而受到越來越多的關注。LHb主要經髓紋（stria medullaris）接受來自包括大腦中隔、下丘腦外側、蒼白球和終紋底核前腦纖維投射；其投射纖維主要經后屈束（fasciculus retroflexus）投射到包括富含多巴胺能神經元的腹側背蓋核（ventral teg-mental area，VTA）、富含5-羥色胺能神經元的中縫背側和中縫內側核群（dorsal and median raphe nuclei，DRN and MRN）、富含γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能神經元的嘴端內側被蓋核（rostro-medial tegmental nucleus，RMTg）以及中腦導水管周圍黑質（periaqueductal gray，PAG）等腦干核團［1］（Fig 1）。LHb參與了眾多與中腦獎賞系統和5-HT系統相關的生理病理活動，從而也成為了一些疾病的研究熱點和治療靶點。本文就LHb在機體活動中的生理功能變化作綜述。

1　LHb與藥物成癮

藥物成癮后常伴復吸。人類腦成像以及動物研究發現，中腦邊緣多巴胺系統尤其是腹側被蓋區、伏隔核、杏仁核和前腦皮層對于動物覓藥的條件性復吸至關重要［2－3］。LHb接受較多的來自該部位的纖維投射，因而參與了藥物成癮相關的覓藥、條件性復吸行為。

Fig 1 Afferent and efferent connections of LHb in central nervous system

1．1海洛因 研究表明，長期接受成癮藥物注射可以使LHb逐漸變得易損［3］。Zhang等在觀察暗示誘導的大鼠海洛因覓藥反應中發現，LHb內側的功能變化與其關系密切。海洛因自身給藥組LHb c-Fos蛋白表達相比對照組（給予同等容量的生理鹽水組）明顯增加，且主要分布在內側。而相對于海洛因給藥后停止攝入組，復吸組大鼠LHb Fos蛋白亦明顯增加［4－5］。應激與藥物暗示所誘發的興奮的神經核團略有重疊，且LHb內側Fos蛋白的表達變化一致，可能是由于兩種行為均與覺醒狀態增強有關［5］。

1．2可卡因 如上所述，中腦多巴胺神經元參與激活動物覓藥行為，而富含谷氨酸能神經元和缺少GluA2亞單位AM-PA受體的LHb通過—直接投射向VTA的神經元（LHb→VTA）和通過RMTg GABA能神經元間接投射到VTA的神經元（LHb→RMTg）—雙向調節多巴胺能神經元興奮性。研究發現，可卡因可誘導小鼠LHb神經元特異性纖維投射的突觸可塑性變化，通過增加突觸后膜AMPA受體的數量特異性增強AMPA介導的LHb→RMTg神經元突觸傳遞，并誘發其長時程增強的改變［6］。可卡因可增加LHb神經元放電，

NMDA受體和AMPA受體拮抗劑AP5、DNQX通過抑制LHb內谷氨酸神經元可逆轉其效應，在LHb中富含的D1和D2樣受體家族被激動劑興奮后在可卡因成癮中起著重要作用，兩種受體拮抗劑則可降低可卡因誘導的LHb神經元放電和微小興奮性突觸后電流（miniature excitatory postsynaptic cur-rents，mEPSCs）［6－7］。提示LHb在可卡因成癮中介導著重要的生理過程。

2　LHb與逃跑回避反應

機體在傷害性刺激下會產生焦慮或恐懼等情緒反應，并伴隨一系列的行為變化，如逃跑和回避行為。一方面，鑒于LHb可調控多巴胺能神經元的活動，研究表明傷害性刺激可增加LHb向RMTg神經元的興奮性纖維投射，并采用光遺傳學方法證實激活這一通路可促進小鼠主動性、被動性以及條件性回避行為［8］。在研究沙鼠對于足底電擊傷害性刺激的回避行為發生機制時發現，VTA興奮可促進回避表現，LHb則相反［9］。另一方面，LHb神經元的興奮可抑制中縫核群5-HT的釋放以及增加前腦去甲腎上腺素和乙酰膽堿的釋放，其通過DRN改變背側PAG中5-HT釋放，間接參與調節廣泛性焦慮、恐懼大鼠逃跑回避行為［10－11］。

3　LHb與獎賞－厭惡

參與獎賞—厭惡的神經環路在許多神經精神疾病中常有紊亂，如焦慮和抑郁。中腦多巴胺神經元作為大腦獎賞系統的關鍵部分指導了獎賞尋覓行為，而LHb能控制中腦獎賞途徑。

LHb神經元在無獎賞預測過程中對多巴胺神經元有較強的抑制作用。近來研究發現，穩態調節的關鍵部位——下丘腦外側區通過向LHb投射谷氨酸能興奮性神經元，調節LHb中靶向調控中腦多巴胺獎賞系統的神經元興奮性［12］。獎賞—厭惡往往伴有著預測失誤、決策制定以及強化學習記憶過程。預測失誤通過興奮LHb強化學習記憶，內側蒼白球－LHb－多巴胺通路在獎賞相關的強化推測學習記憶和決策制定中發揮重要作用［13－14］。此外，興奮LHb可激活VTA中投射到mPFC的DA神經元而抑制投射到NAc外側殼的DA神經元，而激活mPFC引起的小鼠條件性位置厭惡可被向mPFC注射多巴胺受體拮抗劑所抑制［15］，以此從下游通路證實了LHb在參與獎賞—厭惡反應中的作用，然而具體的細胞信號通路目前仍處于未知的階段。最新研究發現一條非經典的VTA DA-LHb抑制性信號通路可促進產生獎賞行為［16］。

4　LHb與抑郁癥

抑郁癥是近年來因其高發病率、導致各種疾病發生乃至人類死亡率增加而逐漸受到關注的一類疾病。重度抑郁癥是一種應激相關性疾病，目前大多數的抗抑郁藥治療可使重度抑郁癥患者癥狀緩解，從而更好地生活，但多數需要長期治療。重度抑郁癥患者血清以及腦組織往往伴隨著單胺類物質（包括DA、5-HT、去甲腎上腺素等）的下調，而使用鹽酸氯米帕明等使這些物質增加到正常水平后則可改善抑郁癥患者的癥狀［17］。LHb在調節抑郁相關的不可控應激的神經化學和行為學方面發揮重要作用。中腦多巴胺獎賞系統參與獎賞與動機行為，Li等［18］研究發現，LHb向VTA多巴胺能神經元的間接興奮性谷氨酸投射與大鼠習得性無助行為密切相關，而給予LHb神經元深部腦刺激（DBS）后可逆轉這些表現。先天性習得無助動物LHb中βCaMKⅡ的增加，增強了突觸活動性以及LHb的放電，而抗抑郁藥物治療可使βCaMKⅡ下調，進而改善抑郁癥狀［19］。Sartorius等［20］對TRD患者雙側LHb給予DBS治療，其結果大大緩解了抑郁癥狀，在LHb注射GABAA受體拮抗劑蠅蕈醇也可改善伴有TRD大鼠的抑郁樣行為［21］，兩種抑制LHb神經元興奮性的途徑均可達到治療抑郁的效果。同樣的，電刺激LHb可通過中縫核釋放5-HT介導可引起海馬神經元興奮，在慢性溫和應激下大鼠毀損LHb后伴隨DRN產生5-HT增加，從而也出現抗抑郁效應［22］。

5　LHb與疼痛

在持續性傷害性刺激的開始階段，LHb作為痛覺傳遞和調制的中繼站，接受相關的痛覺信息，興奮性發生了改變，造成電壓依賴性鈣通道的開放，使細胞內鈣離子濃度增高。鈣離子作為第二信使激活并使Fos蛋白的表達一過性增加，促進了許多與疼痛關系密切的神經肽類物質的合成與釋放，例如P物質、腦啡肽、強啡肽。這些物質協同作用，參與慢性痛過程中的中樞可塑性改變［23］。通過在韁核內微電泳嗎啡，可抑制LHb痛興奮性神經元，興奮痛抑制性神經元，從而參與鎮痛［24］。疼痛和抑郁癥存在廣泛的共病聯系。流行病學調查發現，52%的疼痛患者有抑郁癥狀，而65%抑郁癥患者有疼痛表現。研究表明，疼痛—抑郁之間可能存在共同的神經解剖機制（皮質結構、邊緣系統及腦干等）及共同的神經化學機制（單胺類、細胞因子及神經營養因子等）。然而，疼痛作為一類復雜的疾病牽扯眾多神經環路的參與，雖然目前國內外關于LHb介導疼痛主要神經環路研究還尚不多，但LHb及其下游投射核團如VTA、DRN等均與疼痛存在或多或少的聯系，且LHb在與疼痛相關的獎賞—厭惡功能、應激反應、焦慮恐懼情緒以及藥物成癮等功能中發揮著重要的調節作用，因此推測LHb也是參與疼痛調節的重要腦區［25］。

6　其他

睡眠：生物體一項基本生理功能。機體處于睡眠狀態時腦內各項活動趨于平緩。有研究表明，在與睡眠有著相似神經生物學機制的藥物誘導的全身麻醉狀態下，LHb放電明顯增加，同樣在冬眠的松鼠LHb也有此表現［26］。LHb可能通過光學信號調控睡眠，因可接受表達褪黑色素的視網膜神經節細胞的纖維投射，而對光刺激敏感［27］。

母性行為：LHb毀損了的♀大鼠表現出拾回幼崽、護理和筑巢等母性行為的缺失。LHb可能通過影響VTA投射向伏隔核的多巴胺能神經元來調節母性行為［28］。

認知功能與情緒變化：LHb作為邊緣前腦和腦干單胺能系統的中繼站，同時參與了認知情緒的調節［29］。毀損LHb可造成認知功能障礙，在精神分裂癥病理生理研究中，學者們發現上丘腦區——主要是LHb——出現大片鈣化灶［30］。而長期服用可卡因或安非他命等成癮藥物損害LHb傳出束，也易導致病人出現精神分裂癥樣認知障礙表現。

7　結語

LHb作為邊緣前腦和腦干系統的重要中繼站發揮著重要作用，近年來逐漸成為研究的熱點。大腦作為一個涵蓋各種核團和物質的復雜整體，單單對于一項生理功能的調節往往牽扯到多個腦區、多種神經遞質、神經調質，而一個腦區也同樣含有多種功能。目前，對于LHb功能的研究中存在很多交叉，這應該僅僅是其眾多功能中的一部分。然而，LHb某些功能的細胞及分子機制仍不清楚，眾多研究還只處于動物實驗階段，仍然需要繼續探索。隨著人類科學以及實驗技術的發展，LHb功能還有待進一步研究和拓展。

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Progress on functions of lateral habenula and related mechanisms

YAO Rui1，2，CAO Jun-li1，2，3
（1．Jiangsu Province Key Laboratory of Anesthesiology，Xuzhou Jiangsu 221004，China；2．Jiangsu Province Key Laboratory of Anesthesia and Analgesia Application Technology，Xuzhou Jaingsu 221004，China；3．Dept of Anesthesiology，Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College，Xuzhou Jiangsu 221002，China）

Abstract：Lateral habenula（LHb），which is situated in the dorsal diencephalon of all vertebrates，is an important component of the habenular complex．The neural network outlined in previ-ous studies indicates that LHb acts not only as an important relay station to link the forebrain with the midbrain regions that in-volved in regulating behavioral responses to reward and mediating the transmassion of negative feedback information，but also is closely connected with 5-HT system．Indeed，recently studies demonstrate that experimental manipulations of LHb are followed by behavioural alterations in relation to drug addiction，reward-a-version responses，pain，sleep，depression and so on．This arti-cle mainly reviews the mechanisms of LHb involved in all kinds of physiological activities．

Key words：lateral habenula；drug addiction；behavioral avoid-ance；reward-aversion；depression；pain；cognitive function and emotion

作者簡介：姚 瑞（1991－），女，碩士生，研究方向：麻醉與鎮痛的基礎與臨床，E-mail：645742273＠qq．com；曹君利（1968－），男，博士，教授，博士生導師，研究方向：麻醉與鎮痛的基礎與臨床、藥物依賴與戒斷，通訊作者，E-mail：caojl0310＠aliyun．com

基金項目：國家自然科學基金重點項目（No 81230025）；國家自然科學基金面上項目（No 81070888）

收稿日期：2015－08－27，修回日期：2015－09－20

文獻標志碼：A

文章編號：1001－1978（2015）11－1502－04

doi：10．3969／j．issn．1001－1978．2015．11．006