右美托咪定的神經保護作用及其相關機制

陳麗嬌，薛慶生，于布為

（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院麻醉科，上海 200025）

右美托咪定的神經保護作用及其相關機制

陳麗嬌，薛慶生，于布為

（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院麻醉科，上海 200025）

中國圖書分類號：R-05；R392．11；R338；R614．2；R971．2；R971.3

摘要：右美托咪定（dexmedetomidine，DEX）是一種新型的高選擇性、高特異性α2-腎上腺素受體激動劑，具有鎮靜、鎮痛和抗交感的作用。其鎮靜作用模擬了自然睡眠的“可喚醒”、“合作”狀態，且不伴呼吸抑制。由于DEX具有上述特性和優點，其在臨床麻醉和重癥監護中的應用得到廣泛的關注，應用領域也不斷擴大。近年來，動物實驗及臨床研究均表明，DEX還具有一定的神經保護作用。現就DEX的神經保護功能及其相關機制進行簡要的綜述。

關鍵詞：右美托咪定；α2-腎上腺素受體激動劑；神經保護；認知功能；鎮靜；麻醉

網絡出版時間：2015－10－16 9：52 網絡出版地址：http：／／www．cnki．net／kcms／detail／34．1086．R．20151016．0952．008．html

右美托咪定（dexmedetomidine，DEX）是外消旋混合物美托咪定的右旋異構體。20世紀80年代，Segal等［1］在研究α2-腎上腺素受體的激活是否能改變吸入麻醉藥的需要量時得出這樣一個觀察結論：α2-腎上腺素受體激動劑DEX本身是一種麻醉藥，具有鎮靜催眠作用。他們申請了相關專利，隨即展開一系列研究，并將相關研究結果應用于人體，由此導致DEX作為一種鎮靜劑問世。隨后在1990年由Orion Pharma公司（芬蘭）和Abott Labs公司（美國雅培公司）共同開發研制。1999年，美國政府批準DEX作為短期鎮靜劑（＜24 h）在重癥監護室應用。

1　DEX的作用部位

DEX是通過激活中樞α2-腎上腺素受體而產生鎮靜作用［2］，其α2與α1受體親合力之比為1620∶1，這使得DEX具有更強的鎮靜鎮痛作用。α2-腎上腺素受體（以下簡稱α2受體）是G蛋白偶聯受體家族成員之一，經7次跨膜而成，廣泛分布于外周神經系統、中樞神經系統和自主神經節中，在腦橋核、腦橋被蓋網狀核、藍斑核（lcuos cruleus，Lc）、海馬旁回、扣帶回等處密度最高。其中，延髓和藍斑核是α2受體激動劑的重要中樞結合位點，分別與低血壓、心動過緩作用及鎮靜催眠作用有關。

Fig 1 Possible effector mechanisms coupled to α2-adrenoceptors

α2受體可分為α2A、α2B以及α2C3個亞型［3］，不同的亞型有著不同的功能。α2A受體被認為是主要的突觸前抑制反饋受體，控制著腎上腺素能神經元的胞吐作用。因此，編碼α2A受體的基因缺失可導致血壓升高、心率增快、易發展成心肌肥大和心功能衰竭。此外，α2A受體還是α2受體激動劑發揮鎮靜、鎮痛、癲癇調控及血小板聚集作用所必須的。α2B受體主要分布在外周血管平滑肌，激活后可致短暫的高血壓反應；脊髓中的α2B受體是下行性去甲腎上腺素能神經元調節NO鎮痛作用的基本組件。α2C受體主要分布于海馬、基底節、嗅球系統及大腦皮質，參與調節多種復雜記憶及行為功能。DEX高選擇性激活α2A受體，作用于藍斑核可發揮鎮靜催眠效應［4］，作用于脊髓可產生鎮痛作用［5］，同時作用于外周及中樞可共同發揮抑制交感神經興奮效應。

α2受體的3種亞型均與G蛋白依賴的信號傳導系統相偶聯，其可能的效應機制如Fig 1［6］。α2受體激動劑與α2受體蛋白結合后，由于受體蛋白的構象發生改變，從而與G蛋白相偶聯，并通過以下的效應器發揮作用：①通過G0蛋白調節磷脂酶C（Pc）；②通過抑制性Gi蛋白抑制腺苷酸環化酶（Ac）；③通過G0蛋白抑制Ca2＋的轉運；④通過抑制性Gi蛋白使外向性K＋通道開放，引起超極化；⑤通過一個未知的G蛋白（G？）調節H＋與Na＋的交換。

2　DEX對術后認知功能影響的研究現狀

術后認知功能障礙（post-operative cognitive dysfunction，POCD）是指患者在麻醉手術后出現的記憶力、定向力及抽象思維等發生障礙，并伴有社會活動能力的減退，即人格、認知能力及社交能力的改變。POCD通常發生在術后1～3 d，患

者表現為意識障礙、思維進行性破壞、語言零亂無邏輯性、判斷力差，70%的患者可出現錯覺和幻覺。多數為可逆性損害，一般在術后6個月內能逐漸恢復。

與POCD相關的因素很多，包括手術因素、麻醉因素和患者因素（如年齡、基礎疾病、遺傳因素）等，而老齡則是唯一明確的危險因素。有研究報道，年齡≥65歲的老年患者，POCD的發生率是年輕患者的2～10倍，這可能與老年患者中樞神經系統功能的減退及血流動力學調控能力的下降有關。另外，創傷、營養缺乏、焦慮或抑郁、術后感染、2次手術、呼吸道并發癥則是早期POCD的危險因素。

近年來，不管是基礎實驗還是臨床研究均表明，DEX可以明顯改善麻醉手術后認知功能障礙的發生。DEX的神經保護功能在多種動物模型上均有報道［7－8］。基礎研究［9］發現，DEX可以改善老年大鼠POCD的行為學表現。臨床研究［10］證實，DEX能改善腹腔鏡手術患者術后認知功能。一項對預防術后譫妄策略進行系統回顧和薈萃分析的結果［11］顯示，使用DEX鎮靜手段、多元化介入策略、抗精神病藥物干預對預防術后譫妄有效。大腦是對缺血缺氧最為敏感的器官之一，目前認為POCD的發生與腦氧代謝異常有關。而DEX可以改善腦缺血／再灌注損傷大鼠局部腦區的氧供需平衡，并且減小腦梗死面積［12］。有研究［13］表明，DEX有助于穩定患者圍術期血流動力學水平、提高腦氧攝取率、減輕麻醉和手術對神經系統的損傷，這更進一步證實了DEX的神經保護作用。

雖然大部分的研究都證實了DEX具有神經保護作用，但Brede等［14］的研究則發現，α2受體并不能對局灶性腦缺血表現出神經保護功能。既往研究表明，Tau蛋白與認知功能障礙相關，其過磷酸化可促進神經原纖維變性和神經元死亡；而最新研究表明，DEX可以直接增加Tau蛋白的磷酸化［15］。因此，只有對DEX的神經保護功能的機制有更深一步的了解，才能解釋這些現象。

3　DEX神經保護作用的相關機制

盡管許多藥物和方法在動物身上證明是有神經保護功能的，但目前還沒有一種能在人類被證實是同樣有效的，這可能是由于局部或大腦缺血導致的損傷是通過多種機制引起所致。因此，神經保護的機制也應該是多樣的。

DEX作為一種新型的麻醉輔助用藥在臨床上得到廣泛應用，大量體內外研究表明，其可通過多種機制發揮神經保護效應。

3．1抑制兒茶酚胺釋放 缺氧性腦損傷已知與兒茶酚胺的大量釋放，中樞和外周的去甲腎上腺素濃度升高有關。兒茶酚胺可通過激活中樞α2受體使腦缺血的結局惡化。中樞去甲腎上腺素的增加，會使細胞代謝需求增加，使血流流向缺血組織，從而加重神經損害。此外，去甲腎上腺素的代謝產物還能促進氧化應激。缺血時，兒茶酚胺還使神經元對谷氨酸的敏感性增加，這類興奮性神經遞質會加劇損害。研究顯示，在整體動物（大鼠）腦缺血期間，血漿兒茶酚胺水平與神經病學的結局相關。DEX阻滯交感神經，使中樞的交感活性減弱，并明顯降低循環兒茶酚胺的水平，從而發揮神經保護作用［6］。

3．2營養神經，抑制神經元凋亡 體外［16－17］、體內［18－19］實驗均表明，DEX有神經保護作用，而此作用有可能是通過激活細胞外信號調節激酶（ERK）而實現的。Degos等［18］發現，DEX可通過依賴于ERK的通路使星型膠質細胞腦源性神經營養因子（BDNF）的表達增加，從而對抗谷氨酸激動劑導致的神經元死亡。Yan等［20］也證明DEX可促進GDNF的釋放來保護中風后神經元，這個信號可能依賴于PKCα和CREB的激活。DEX在大鼠不完全性腦缺血和再灌注模型可上調抗凋亡蛋白、下調促凋亡蛋白的表達，發揮腦保護作用。DEX還可以預防麻醉藥如異氟烷［21］、氯胺酮［22］等所導致的神經毒性，減輕神經元凋亡。

3．3抗氧化作用 大腦缺血缺氧會使腦組織的活性氧（ROS）形成增加，而ROS直接參與細胞大分子如核酸、蛋白質和脂質的氧化損傷，從而導致細胞死亡。DEX可以增強抗氧化物酶如SOD的活性，降低脂質過氧化［7］，上調DNA修復酶8-羥基鳥嘌呤DNA糖苷酶（OGG1）［23］，減少神經損傷。Sifringer等［24］還發現DEX能影響谷胱甘肽氧化還原系統，使GSH／GSSG比值水平明顯升高，減弱氧化應激。

3．4抑制神經炎癥反應 神經炎癥是POCD的發病機制之一。DEX通過激活中樞α2受體，抑制交感神經興奮，下調促炎介質，抑制炎癥反應［25］。研究發現，DEX可抑制激活的小膠質細胞［26］和星形膠質細胞［27－28］，降低炎癥因子水平，如TNF-α［27－30］、IL-1β［24，28－30］、IL-6［27，30］，從而減輕神經炎癥，降低POCD的發生率。

3．5咪唑啉I受體的參與 I受體分為3個亞型，包括I1受體、I2受體、I3受體。已有研究證實，I受體的激活能產生神經保護作用。DEX有可能通過I1受體［31］和I2受體產生神經保護作用。Zhang等［32］發現DEX通過激活I2受體及其下游PI3K／Akt通路，上調缺氧誘導因子1α（HIF-1α）的表達，HIF-1α可調節多種基因的表達，如血管內皮生長因子（VEGF）。VEGF可誘導血管發生，從而促進損傷恢復。

4　結語

POCD不僅對患者的生活質量產生巨大影響，而且會增加醫療費用，造成嚴重的社會負擔，因此研究患者POCD具有重要的醫學、經濟和社會價值。DEX作為鎮靜劑在臨床上應用后，已成為麻醉科醫師手中有價值的治療工具。雖然，目前很多體內外的研究表明DEX具有神經保護功能，但其神經保護作用的機制還不是很清楚。在將它作為一種神經保護藥應用于臨床前，還需要從分子水平層面更進一步研究其機制，并且需要更多的隨機臨床對照研究來確認它的療效。

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Neuroprotection and mechanisms of dexmedetomidine

CHEN Li-jiao，XUE Qing-sheng，YU Bu-wei
（Dept of Anesthesiology，Ruijin Hospital，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200025，China）

Abstract：Dexmedetomidine（DEX）is a pure potent，highly se-lective and highly specific agonist of α2-adrenergic receptors with sedative，analgesic and sympatholytic properties．The sedative effect mimics natural sleep of“arousable”and“cooperative”se-dation without respiratory depression．Due to the above properties and advantages，DEX has received adequate attention in clinical practice and its spectrum of application is also expanding．In re- cent years，it is proved that DEX is neuroprotective not only in animal researches but also in clinical studies．The neuroprotec-tion of DEX and its related mechanism will be briefly reviewed in this paper．

Key words：dexmedetomidine；α2-adrenoreceptor agonist；neu-roprotection；cognitive function；sedation；anesthesia

作者簡介：陳麗嬌（1989－），女，碩士生，研究方向：麻醉藥對認知功能的影響，E-mail：chenlijiao2＠126．com；于布為（1955－），男，博士，教授，主任醫師，研究方向：全身麻醉藥對學習記憶的影響，通訊作者，E-mail：yubuwei＿2013＠126．com

基金項目：國家自然科學基金資助項目（No 81373492）

收稿日期：2015－07－11，修回日期：2015－08－12

文獻標志碼：A

文章編號：1001－1978（2015）11－1493－04

doi：10．3969／j．issn．1001－1978．2015．11．004