Nrf2／Keap1／ARE信號通路與難治性呼吸系統疾病研究進展

趙 萍，高 建

（1．安徽醫科大學附屬巢湖醫院，安徽合肥 238000；2．安徽醫科大學第一附屬醫院藥學部，國家中醫藥管理局中藥化學三級實驗室TCM-2009-202，安徽合肥 230022）

Nrf2／Keap1／ARE信號通路與難治性呼吸系統疾病研究進展

趙 萍1，高 建2

（1．安徽醫科大學附屬巢湖醫院，安徽合肥 238000；2．安徽醫科大學第一附屬醫院藥學部，國家中醫藥管理局中藥化學三級實驗室TCM-2009-202，安徽合肥 230022）

中國圖書分類號：R-05；R349．1；R562．25；R563．13；R563．9；R734．2

摘要：Nrf2／Keap1／ARE是重要的抗氧化信號通路，對維持體內抗氧化物與過氧化物平衡有重要作用。氧化應激發生時，Nrf2／Keap1／ARE信號通路被激活，調控下游抗氧化蛋白表達，減輕氧化應激對機體的損傷并減弱氧化應激的程度。近年來的研究發現，Nrf2／Keap1／ARE信號通路與肺纖維化、肺癌、慢性阻塞性肺病等難治性呼吸系統疾病的發生發展有密切聯系，該通路可能作為治療這類疾病的潛在靶點。該文就Nrf2／Keap1／ARE信號通路在難治性呼吸系統疾病中的作用進行綜述，進一步了解其在難治性呼吸系統疾病中的作用機制，為這類疾病發病機制和治療方案的研究提供可靠的參考。

關鍵詞：難治性呼吸系統疾病；氧化應激；Nrf2／Keap1／ARE信號通路；肺纖維化；肺癌；慢性阻塞性肺病；急性肺損傷；支氣管哮喘

網絡出版時間：2015－10－16 9：52 網絡出版地址：http：／／www．cnki．net／kcms／detail／34．1086．R．20151016．0952．006．html

難治性呼吸系統疾病病程長、發病機制不明確，不易治療。近年來由于大氣污染、吸煙、工業經濟發展等因素，這類

核轉錄相關因子-2（nuclear factor etythroid-2 related fac-tor 2，Nrf2）是機體各類細胞參與抗氧化的關鍵因子［1］。在正常生理情況下Nrf2不被激活，主要與其特異性抑制受體Kelch樣ECH相關蛋白-1（Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1）結合存在于細胞質中；當氧化應激發生時，Nrf2被激活，進入到細胞核內，啟動抗氧化反應元件（antioxidant re-sponse element，ARE），調節體內氧化應激水平，提高機體對外界刺激的抗性，影響相關疾病的進程［2］。近年來的研究表明［3］，Nrf2／Keap1／ARE信號通路與肺纖維化、肺癌、慢性阻塞性肺病（COPD）等難治性呼吸系統疾病的發展有密切聯系。當給予Nrf2／Keap1／ARE信號通路激動劑如萊菔硫烷（SFN）時，能夠明顯抑制或促進相關疾病的病理進程，這說明Nrf2／Keap1／ARE可能作為治療難治性呼吸系統疾病的研究靶點。本綜述將通過介紹Nrf2／Keap1／ARE信號通路對難治性呼吸系統疾病的影響，探討該信號通路的具體作用機制，為難治性呼吸系統疾病的治療提供參考。

1　Nrf2／Keap1／ARE信號通路的作用機制

1．1Nrf2、Keap1、ARE的結構 Nrf2屬于CNC（cap-‘n’-collar）轉錄因子家族成員，是具有堿性亮氨酸拉鏈（b-ZIP）結構的66-ku蛋白，其中含有6個高度保守的結構域Neh （Nrf2-ECH homology），分別被命名為Neh1-Neh6，如Fig 1所示。Neh1-Neh6結構域功能如下［4］：Neh1區主要與細胞核內小Maf蛋白（small Maf proteins）形成異二聚體，使Nrf2能夠識別、結合ARE，從而啟動目標基因轉錄。Neh2區是Nrf2與胞質蛋白Keap1結合區，含有ETGE基序、DLG基序兩個結合位點。Neh3是維持Nrf2轉錄活性的必不可少的結構域。Neh4、Neh5是參與啟動下游基因轉錄的結構域，當進入細胞核的Nrf2以Nrf2-Maf的形式與ARE結合后并不能立即啟動轉錄，尚需要其他輔助蛋白如CREB結合蛋白、轉錄

激活劑與Nrf2的Neh4、Neh5兩個結構域結合后，才能啟動轉錄過程。Neh6結構域中含有大量的絲氨酸殘基，但其具體功能目前尚不明確。Nrf2主要表達于如肝臟、腎臟等代謝和解毒組織中，以及其它持續暴露在環境中的組織如皮膚、肺、消化道等，普遍表達于各種細胞。

Keap1是一種胞質蛋白伴侶分子，位于染色體19p13.2位點，包含5個主要的結構域：N末端序列（NTR）、大復合體形成序列（BTB）、富含半胱氨酸插序列（IVR）、富含雙甘氨酸序列（DGR）以及C末端序列（CTR），如Fig 1。其中IVR 和BTB富含半胱氨酸，很容易進行氧化還原反應，是調控Nrf2所必須的結構域。DGR區含有6個Kelch功能域，它們形成β折疊結構與Nrf2結合［4］。

ARE是細胞核內一個特異的DNA啟動子結合序列，位于第Ⅱ相解毒酶和抗氧化酶基因的5′端啟動序列［4］。ARE能夠被核內的Nrf2激活，調控第Ⅱ相解毒酶和抗氧化酶基因的表達，影響體內氧化應激水平。

1．2Nrf2／Keap1／ARE信號通路的激活 在正常生理狀態下，Nrf2位于胞質中，與其特異性抑制性受體Keap1結合，基本無活性，且Keap1可促進Nrf2的泛素化降解過程，故Nrf2表達較低。氧化應激源作用下，Nrf2與Keap1解偶聯，轉移入核，通過bZIP與小分子肌腱纖維瘤蛋白異二聚體化，從而啟動ARE，調控第Ⅱ相解毒酶和抗氧化酶基因的表達，這些基因包括還原型輔酶Ⅱ（NADPH）、醌氧化還原酶1 （NQO1）、血紅素氧合酶（HO-1）等，它們能夠增強細胞和組織對氧化應激的抗性，從而影響相關疾病的進程［5］。

Fig 1 Charts and the corresponding functions of nuclear transcription factor-2（Nrf2）and its specific inhibitory receptors Kelch-like ECH-associated protein-1（Keap1）

2　Nrf2／Keap1／ARE信號通路對難治性呼吸系統疾病的作用及作用機制

由于呼吸系統直接參與體內外氣體交換，極易受到外界刺激，從而導致氧化應激的發生。研究表明，抗氧化信號通路Nrf2／Keap1／ARE能夠影響多種難治性呼吸系統疾病的發生發展［2］，給予Nrf2／Keap1／ARE信號通路激動劑能夠促進或抑制有關病理過程，說明該信號通路對這類疾病有重要的調控作用。

2．1Nrf2／Keap1／ARE信號通路對肺纖維化的影響 肺纖維化（pulmonary fibrosis，PF）是以彌漫性、進行性肺間質纖維增生和肺泡結構紊亂并最終導致肺功能障礙為特點的疾病，是一種嚴重的、漸進的慢性肺部疾病［6］。肺纖維化的發病機制至今尚未完全闡明［5］。轉化生長因子-β1（transforming growth factor beta1，TGF-β1）是促進肺纖維化進程中的關鍵因子［5］。目前的研究表明，氧化應激的發生能夠激活TGF-β1并增強TIMPs活性，從而導致膠原的大量合成以及細胞外基質的沉積，促進肺纖維化發生。除此之外，氧化應激還能夠導致炎性細胞的浸潤，加重肺組織損傷程度。

由于Nrf2／Keap1／ARE信號通路的抗氧化作用，其對肺纖維化的影響越來越受到關注。體內和體外實驗研究表明，Nrf2／Keap1／ARE信號通路上調HO-1、NQO1等抗氧化物的表達，調控體內氧化應激水平，降低肺纖維化大鼠的死亡率，減少細胞外基質（如膠原）的合成，保護肺部組織，提高細胞抗性；抑制成纖維細胞轉分化為肌成纖維細胞，下調α-SMA的表達，最終起到抗肺纖維化的作用［7－8］。Kikuchi等［9］的研究表明，在博來霉素誘導的小鼠肺纖維化模型中，Nrf2能夠通過調節Th1／Th2平衡，降低小鼠體內氧化應激水平，從而抑制肺纖維化的發生。

雖然有研究顯示Nrf2／Keap1／ARE信號通路的激活對肺纖維化有抑制作用，但最新的研究顯示［10］，Nrf2／Keap1／ARE持續激活，將導致體內抗氧化水平持續升高，反而促進肺纖維化的發展。經查閱文獻后分析，體內的過氧化物及過氧化物酶過多時會造成機體的損傷，然而若Nrf2／Keap1／ARE持續激活，則體內抗氧化水平過高、過氧化物及過氧化物酶水平過低，導致抗氧化酶催化的氧化還原反應中產生的細胞毒性物質如過氧化氫等，無法被過氧化物和過氧化物酶水解，從而逐漸累積，最終損傷細胞，加重疾病程度。綜上，Nrf2／Keap1／ARE信號通路激活程度對PF的影響還需要進一步探討。

2．2Nrf2／Keap1／ARE信號通路對肺癌的的影響 有研究表明［11－13］，Nrf2在癌癥中可能是一個原癌基因或能夠調控原癌基因高表達。肺癌發生于支氣管黏膜上皮，發病機制尚不明確，調查顯示肺癌的死亡率居我國惡性腫瘤死亡率的第1位［14］。前期研究認為，吸煙是導致肺癌的最主要原因，但現階段的統計結果顯示仍有10%～20%的非吸煙肺癌患者，這說明可能存在導致肺癌的新途徑［14］。非小細胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌的85%［14］，其在煙民和非吸煙者中均十分常見。此處僅介紹Nrf2／Keap1／ARE信號通路與NSCLC之間的聯系。

目前對于腫瘤的治療最主要采用化療法，但由于腫瘤細胞容易產生耐藥性，故治療效果不佳。研究顯示Nrf2與腫瘤耐藥性密切相關，Alexander等［15］使用烏拉坦對BALB種系小鼠肺癌造模后，發現Nrf2基因缺失小鼠對腫瘤的敏感性遠遠低于野生型小鼠。另外，Bauer等［16］的研究表明，Nrf2還能夠誘導腫瘤細胞的耐藥性，導致化學藥物治療失敗，加重癌癥程度。這是因為Nrf2／Keap1／ARE信號通路能夠調控體內谷胱甘肽、還原型輔酶Ⅱ、超氧化物歧化酶、HO-1等第Ⅱ項解毒酶和抗氧化酶的表達，提高了腫瘤細胞的抗性，降低腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，誘導腫瘤細胞耐藥

的產生，進而加重癌癥病情。但Homma等［17］對另一品系、相同模型的小鼠基因敲除Keap1后發現，敲除Keap1的小鼠體內Nrf2水平高于野生型小鼠，而肺癌細胞的轉移率卻低于野生型小鼠，說明Nrf2可能抑制肺癌的發生，這與Alexan-der、Bauer等的研究結果相矛盾。產生這種矛盾的原因可能有兩點，一方面，雖然Nrf2激活后產生的大量抗氧化物可能誘導腫瘤細胞產生耐藥性，但抗氧化物同時也能夠保護正常細胞、降低體內炎性水平，減輕化療藥物對機體的損傷；另一方面，由于實驗采用的小鼠品系不同，不同品系的小鼠的有關基因型對癌癥的抵抗力、Nrf2及其激活產物的敏感性存在差別，從而導致矛盾的實驗結果。以上論述表明，Nrf2／Keap1／ARE信號通路對肺癌的影響，還需要從Nrf2／Keap1／ARE信號通路的激活程度、不同品系基因型區別等方面進行全面、系統的研究。

2．3Nrf2／Keap1／ARE信號通路對慢性阻塞性肺病的影響慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以有害氣體或顆粒所引起的，以不完全可逆的氣流受限為特點，并進行性加重的慢性呼吸系統疾病，由于其緩慢進行性發展，嚴重影響患者的勞動能力和生活質量。隨著吸煙人群的增多以及環境污染的加重，COPD的發病率和死亡率居高不下，專家預測到2020年，COPD可能成為世界第三大流行病［18］。

COPD的發病機制與多種因素有關，其中氧化應激起到了十分重要的作用［19］。污染的空氣、香煙中含有大量的過氧化物，它們進入機體后使體內過氧化物與抗氧化物失衡，導致氧化應激的發生。研究表明［20］，COPD患者體內過氧化物水平以及呼出氣體中過氧化氫水平明顯高于正常人。過氧化物能夠刺激炎性細胞，進而激活核轉錄因子κB（NF-κB）釋放大量的炎性因子如IL-8、TNF-α，最終影響COPD的發展。另外［21］，過氧化物還能夠促進細胞凋亡、增加DNA損傷、加強彈性蛋白酶的活性，從而進一步加重COPD程度。這些研究均說明，氧化應激能夠誘導COPD的發生或加重COPD的程度。

在體實驗證實［22］，對小鼠進行肺氣腫造模后，相較于造模后的野生型小鼠，Nrf2基因敲除小鼠肺泡灌洗液中氧化應激的相關指標明顯增高，肺部組織炎癥水平加重，細胞凋亡增加；進一步對Nrf2基因敲除小鼠移植骨髓細胞后，阻礙了早期的炎癥發展并減輕了肺氣腫的程度。體外實驗同樣證實，當克拉拉細胞暴露于香煙環境中時，給予Nrf2激動劑，發現Nrf2大量表達后增加細胞中抗氧化物水平，能夠保護細胞、降低細胞的死亡率。除此之外，Nrf2的缺失還能夠影響肺泡Ⅱ型細胞的生長，從而導致肺部損傷修復的失敗。研究表明［23］，受Nrf2／Keap1信號通路所調控表達的第Ⅱ解毒酶類以及抗氧化物如HO-1、NQO1等對COPD也有一定影響。如HO-1除了抗氧化作用，還能夠降低肺部巨噬細胞內炎癥水平、減少肺泡Ⅱ型細胞凋亡，從而抑制COPD的發展。

這些研究表明，Nrf2／Keap1／ARE信號通路激活后，能夠從調節體內氧化應激水平、減少細胞凋亡、控制炎癥程度等方面抑制COPD的發展，這為COPD的治療提供了潛在的治療靶點。由于目前環境污染越來越嚴重，COPD的發病率逐年增加，因此Nrf2／Keap1／ARE信號通路的激活對COPD疾病是否能夠起到有效的預防作用，需要進一步研究。

2．4Nrf2／Keap1／ARE信號通路對急性肺損傷的影響 急性肺損傷（acute lung injury，ALI）是由心源性以外的各種肺內外致病因素所致的急性肺泡-毛細血管膜損傷，嚴重的ALI或者ALI的最終嚴重階段被定義為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）［24］。ALI發病機制復雜，病死率高，是臨床常見的危重癥。ALI發生時將促進中性粒細胞的聚集、黏附和激活，這是導致過度炎癥的主要原因［25］。除了介導促炎與抗炎因子水平的失衡，中性粒細胞被激活后，能夠增加氧氣的攝取速率，激活NADPH氧化酶，促進過氧化物的合成，導致過氧化物／抗氧化物失衡，誘導氧化應激的發生。氧化應激能夠引起DNA損傷、促進細胞凋亡，同時引發脂質過氧化，導致氧自由基的擴散，逐步加深肺損傷的程度。

近年來對抗氧化與ALI之間的關系越來越受到關注，其中就包括對Nrf2／Keap1／ARE信號通路的研究。研究表明［26］，該通路能夠通過抑制NF-κB的激活，影響體內炎性因子的釋放，從而緩解ALI程度；另外，Nrf2／Keap1／ARE信號通路在氧化應激時被激活后，促進其下游蛋白HO-1的表達，HO-1是一種重要的抗炎、抗氧化、起到細胞保護的酶類，能夠減輕缺血／再灌注所致大鼠急性肺損傷的程度。除此之外，對Nrf2基因敲除小鼠進行造模后，發現與野生型小鼠相比，基因敲除小鼠ALI的程度更重、死亡率高，這可能與Nrf2缺失后，過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）表達被抑制有關［27］。PPAR-γ不僅與脂肪形成、葡萄糖／脂質平衡有關，其在抗炎反應中也起到了關鍵的作用。

通過分析以上研究結果，Nrf2／Keap1／ARE減輕ALI的作用可能與抗氧化、抗炎有關。Nrf2／Keap1／ARE信號通路被激活后，一方面通過調控下游抗氧化蛋白如HO-1的表達，維持體內氧化／抗氧化的平衡；另一方面，還能夠通過抑制NF-κB的激活、誘導抗炎反應重要因子PPARγ的表達，緩解炎癥程度，從抗炎和抗氧化兩個方面同時減少ALI對肺部結構和功能的損害，最終減輕ALI程度。以上論述說明，Nrf2／Keap1／ARE信號通路可能作為治療ALI的有效靶點。

2．5Nrf2／Keap1／ARE信號通路對支氣管哮喘的影響 支氣管哮喘（bronchial asthma，簡稱哮喘）是一種世界范圍內的常見病和多發病。其中支氣管哮喘遷延難愈，隨著病程的延長，常常威脅患者的健康，給患者的家庭及社會帶來沉重的負擔。近年來的研究表明，Nrf2／Keap1／ARE信號通路的激活對過敏性哮喘有著重要的影響。

體內和體外實驗均證實［28］，當吸入這些污染物時，將產生大量的活性氧，此時將激活Nrf2／Keap1／ARE信號通路，調控抗氧化酶如谷胱甘肽的表達，提高細胞的自我防御能力，減輕哮喘的程度。若基因敲除Nrf2的小鼠暴露在煙塵環境中，8周后發現，Nrf2基因敲除小鼠較野生型小鼠更容易發生咳嗽、氣喘。這表明Nrf2／Keap1／ARE信號通路調控相關抗氧化酶基因的表達，提高機體的抗氧化能力，影響哮喘的發生。另外，Nrf2／Keap1／ARE信號通路還參與了哮喘

的炎癥反應［29］。這是由于在炎癥反應早期，Nrf2／Keap1／ARE信號通路的激活可以抑制促炎介質，包括細胞因子類、炎癥趨化因子類、細胞黏附分子的產生和表達，抑制炎癥反應進一步加重。由于支氣管哮喘是一種氣道非特異性的炎癥性疾病，炎癥反應貫穿于哮喘發病過程的始終，這種長期的炎癥反應可以進一步導致哮喘的加重以及哮喘氣道重構的產生，從而使哮喘病癥更加難以治愈。因此，早期激活Nrf2／Keap1／ARE信號通路無疑能從抑制炎癥反應發展的角度防治哮喘。

Fig 2 The relationship between Nrf2／Keap1／ARE pathway and respiratory diseases

3　展望

Nrf2／Keap1／ARE作為體內調控氧化應激水平的關鍵信號通路，在肺纖維化、肺癌、慢性阻塞性肺病等難治性呼吸系統疾病的發生發展過程中發揮了重要作用。Nrf2／Keap1／ARE信號通路影響難治性呼吸系統疾病發生發展的作用機制主要與抗炎和抗氧化作用有關，如Fig 2所示。抗炎作用主要通過抑制炎性因子的釋放如IL-8、TNF-α，進而緩解炎癥水平；抗氧化作用主要通過調控第Ⅱ相解毒酶和抗氧化酶基因的表達，從而提高細胞對氧化應激的抗性。然而，Nrf2／Keap1／ARE信號通路的激活程度的不同可能對疾病的發生發展起到相反的作用，如適度激活對PF起抑制作用，而持續激活則促進PF。另外，Nrf2／Keap1／ARE信號通路對肺癌的影響可能與基因型有關，不同基因型下該通路的作用結果可能不同。

綜上，Nrf2／Keap1／ARE信號通路可能作為藥物治療難治性呼吸系統疾病的潛在靶點，這為難治性呼吸系統疾病的治療提供了新的思路，但其作用機制和作用效果仍需要進一步研究。

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Role of Nrf2／Keap1／ARE signaling pathway in respiratory diseases

ZHAO Ping1，GAO Jian2
（1．Chaohu Hospital Affiliated to Anhui Medical University，Hefei 238000，China；2．Dept of Pharmacy，The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Third-Grade Pharmaceutical Chemistry Laboratory of State Administration of Traditional Chinese Medicine，Hefei 230022，China）

Abstract：Nrf2／Keap1／ARE is an important signaling pathway in maintaining the balance between peroxide and antioxidants．Once oxidative stress happened，Nrf2／Keap1／ARE would be ac-tivated to regulate the expression of downstream antioxidant pro-teins that could reduce the injury from oxidative stress and the level of oxidative stress．Recent researches show that Nrf2／Keap1／ARE signaling pathway is closely related to refractory re-spiratory diseases such as pulmonary fibrosis（PF），lung canc-er，chronic obstructive pulmonary disease（COPD），suggesting that Nrf2／Keap1／ARE signaling pathway may be a potential ther-apeutic target．This review focuses on the role of Nrf2／Keap1／ARE signaling pathway in refractory respiratory diseases in order to further understand the related mechanism and provide evidence for the diagnosis and treatment of refractory respiratory diseases．

Key words：refractory respiratory diseases；oxidative stress；Nrf2／Keap1／ARE signaling pathway；pulmonary fibrosis；lung cancer；chronic obstructive pulmonary disease；acute lung injury；bronchial asthma

作者簡介：趙 萍（1990－），女，碩士生，研究方向：肺纖維化發病機制，E-mail：zhaoping090＠163．com；高 建（1976－），男，博士，副教授，副主任藥師，碩士生導師，研究方向：呼吸藥理學，通訊作者，Tel／Fax：0551-62922423，E-mail：gaojianayfy＠163．com疾病的發病率逐年增加，因此對于難治性呼吸系統疾病的治療及發病機制的研究十分必要。

基金項目：國家自然科學基金資助項目（No 81274172，81473267，30801535）；安徽省衛生廳中醫藥科研項目（No 2012zy53）

收稿日期：2015－07－25，修回日期：2015－08－24

文獻標志碼：A

文章編號：1001－1978（2015）11－1488－05

doi：10．3969／j．issn．1001－1978．2015．11．003