擴散張量磁共振在評估精神分裂癥患者腦部結構連接性異常中的應用現狀

張樺,胡昊,吳彥

(上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心八病區，上海　200030)

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擴散張量磁共振在評估精神分裂癥患者腦部結構連接性異常中的應用現狀

張樺,胡昊,吳彥

(上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心八病區，上海200030)

【摘要】精神分裂癥(schizophrenia，SZ)與斷裂綜合征導致大腦連接的纖維破壞相關，患者的白質容量較健康人群明顯減少。近年來得到發展的擴散張量磁共振成像(diffusion tensor MRI，DTMRI)作為一種無創成像技術，對微組織結構特征和白質纖維解剖等非常敏感。本文對文獻中采用DTMRI為檢測手段評估SZ高危者、初發SZ未治者及經治SZ患者腦部結構連接性異常的文獻做一綜述，旨在探討SZ不同疾病階段白質變化的主要模式，為臨床診療提供參考。

【關鍵詞】精神分裂癥;白質;擴散張量磁共振;抗精神病藥物

精神分裂癥(schizophrenia，SZ)是一種嚴重的精神疾病，一般認為其發病與大腦纖維斷裂綜合征導致大腦連接的纖維破壞密切相關[1]，杏仁核、前扣帶回及前額葉是關鍵結構[2]。與健康人相比，SZ患者灰質體積明顯減少，但白質的變化尚無定論。目前，SZ患者白質區域異常的評價方法多是基于為灰質容量評估開發的序列和后處理算法，這可能并不是反映白質改變的最佳方法。

擴散張量磁共振成像(diffusiontensorMRI，DTMRI)技術是非侵入性的技術，對微組織結構特征如軸突密度和軸突纖維取向一致性等非常敏感。白質各向異性擴散，而DT成像的派生圖可以觀察各向異性的結構[3]，與腦部主要的白質纖維束的解剖結構一致。此外，結構連接的解剖可以用DT成像跟蹤技術進行進一步研究，測量每個立體像素上沿不同方向水的擴散特性，在體內重建白質纖維束。一旦鎖定感興趣的白質區、白質立體像素或白質束，白質完整性就可以通過測量各向異性分數(FA)以及平均擴散率(MD)等獲得[4]。

本文對近年來研究SZ高危者、初發SZ(FES)未治者及經治SZ患者DTMRI檢查中所發現的結構連接性異常的文獻做一綜述，探討SZ不同疾病階段白質變化的主要特征，以期為臨床診斷和治療提供參考。

1SZ高危人群的白質異常

研究SZ的易感性，一般有兩種方法：一種是以臨床上有前驅癥狀的患者為研究對象，即臨床高危策略，其中又可分為超高危者(UHR)及早發前驅癥狀者，UHR是指具備相關陽性臨床癥狀的患者，早發前驅癥狀者則是指癥狀不明顯而以社會職業功能下降等為表現的患者。另一種是以確診SZ患者的無精神疾病的一級親屬為研究對象，即基因高危方法。臨床上，識別易感人群對早期診斷、早期干預，從而縮短未治療精神錯亂(DUP)時限，延緩SZ發病等具有重要意義。

Hohenberg等[5]發現，與對照組相比，UHR的白質容積顯著減少，DTMRI顯示，其腦部長傳導束如下縱束(ILF)、下額-枕束(IFOF)、上縱束(SLF)、胼胝體(CC)體部、壓部、終紋、右側內囊和外囊、上和后放射冠、扣帶和大腦腳的FA值降低[6]；同時，年輕對照組的FA值隨著年齡而增加，而UHR者在內側顳部白質和ILF等區域的FA值并不隨著年齡而增加，提示UHR和對照組的顳部結構白質的發育狀況有所不同。Carletti等[7]發現，與FES者相比，UHR者額-顳部白質區域受累較輕，這可能是由于并非所有UHR者都會發生SZ；最終發生SZ的UHR者FA值在FES者和健康對照組之間。Peters等[8]研究發現，最終發生SZ的UHR者在雙側內囊前肢、CC、左上放射束、左上IFOF、左側顳部白質和殼核等區域基礎FA值比未發生SZ的UHR者低。這些結果提示，在臨床癥狀發生之前，可通過DTMRI發現腦部的白質異常來篩選SZ高危人群。

SZ高危人群早期白質異常在基因高危者中也有體現。一項研究表明，SZ患者的一級親屬在SLF、ILF、IFOF、扣帶和角回附近白質區域的FA值在健康者與SZ者之間[9]。最近一項利用DTMRI計算FA值的薈萃分析[10]顯示，腦部正常發育過程中，SLF在青春期和成人早期最易受損，這與UHR者和SZ一級親屬SLF改變一致，提示SZ的白質異常很可能是神經發育異常所導致。大部分研究發現，UHR者前部和后部腦白質和長傳導束受累，這些受累區域的FA值介于健康者和FES者之間。發生SZ的UHR者額部白質和皮質下區域基礎FA值更低，這些結果在SZ一級親屬中得到復制。但發生SZ的高危患者額部白質區域FA值卻有所升高，其具體機制至今仍不明朗。

總之，UHR者白質容積顯著減少，主要累及腦部長傳導束，其FA值較健康者下降，而最終發生SZ的患者其FA值下降更明顯。

2FES未治患者的白質異常

目前文獻中大部分研究對象都是已經接受治療的SZ患者，這就使得抗精神病藥的作用和治療時間對MRI結果的影響被忽略，將FES未治患者作為研究對象，探討其與健康人群MRI特征的差異可以解決這一問題，但目前該領域的研究很少[11]。

已有的研究結果較為公認的是FES者內囊區域FA值降低[12]。內囊是皮質脊髓束(CST)的一部分，經過基底神經節，后者富含多巴胺受體，參與抗精神病藥物的應答。Cheung等[13]發現FES者中央前回下方白質FA值降低。有學者[14]報道，FES者前丘腦區域、大腦腳區域白質異常，這可能與內囊參與丘腦輻射有關，這一結果與SZ發病機制中丘腦-皮質失連接假說相符。因此，內囊的改變與SZ臨床癥狀嚴重程度、臨床結局均有關系，而內囊結構特別在SZ發病初期的重要作用。

FES者，甚至情感性分裂和精神錯亂初次發作(FEP)者白質變化常常累及腦部其他幾個區域，如胼胝體壓部、膝部、體部、SLF、ILF、內囊前后肢和IFOF[15]。白質容量的減少和異常變化還出現在額葉白質深部、枕葉、顳葉、穹窿和扣帶束。一項納入8個研究(271例)的薈萃分析[16]顯示，FES者或療程短于6個月的患者右側前扣帶和海馬旁白質FA值下降。Perez-Iglesias等[17]以62例FEP者為研究對象，結果表明其CC、長傳導束、丘腦輻射和CST等區域FA值下降明顯，在短期未治的DUP者MRI結果中同樣發現這一改變。因此，特定區域白質FA值的下降是SZ早期的特征性改變。

也有學者報道了與上述特征相反的結果，Innocenti等[18]發現FES未治者在腦干、小腦、半球間連接和長傳導束等區域FA值增加，MD值降低，可能反映了“結構超連接性”。Koch等[19]報道，SZ患者皮質腦橋水平FA值降低，而皮質腦橋水平最低層面和中小腦腳區域FA值最高。Cheung等[20]則發現，FA值的增高與DUP和FES未治者的陽性癥狀有聯系。目前多認為，SA患者基底神經節深部白質等腦區域FA值增高是由神經交叉纖維丟失所致，但這一機制無法解釋其他部位FA值的異常。其他可能的解釋有：(1)與尸檢過程中發現的SZ患者白質纖維密度增加有關；(2)γ-氨基丁酸能投射的完整度降低可能引起軸突髓鞘再生旺盛，導致MD降低和FA值升高；(3)SZ患者“超多巴胺能狀態”可能引起神經元活動的“過需求”，導致無用的白質連接增加。

因此，與高危者相比，FES未治患者額部白質受累更加嚴重。腦部多個系統如CST、半球間連接、長傳導束白質纖維、小腦-丘腦-皮質環路和邊緣系統等均可記錄到FA值減小。而FA值的增加主要見于CST和長傳導束白質纖維，可能與更長的DUP和更嚴重的陽性癥狀有關。并且，白質容量丟失在疾病早期尤其明顯。

3經治SZ者的白質異常

經治SZ患者的白質異常主要體現在SLF、ILF、IFOF、鉤束、扣帶、胼胝體輻射線枕部和額部、穹窿、丘腦前輻射和丘腦后輻射、內囊、外囊、額葉下部的白質和顳葉上中部的白質[15,21]。各研究結果不盡一致，可能與不同的治療方法、病程長短以及不同的治療效果有關。

關于抗精神病藥對白質構造是否有影響，目前學術界仍有爭議[22-24]。在新發SZ患者，有研究顯示抗精神病藥療程越長，SLF區域FA值越低[25]。ReisMarques等[26]研究表明，無論對抗精神病藥是否應答，療程越長的患者，SLF區域FA值越高。Bartzokis等[27]研究采用不同藥物治療的SZ患者白質容量的差異，結果表明，接受利培酮治療的患者白質容量較接受氟奮乃靜治療的患者大，提示抗精神病藥物的種類可能對白質結構異常產生不同影響。

DTMRI顯示經治慢性SZ患者腦部長傳導束、半球間連接纖維、丘腦輻射、內囊、額部和顳部白質等區域FA值降低。然而這種異常是否與治療直接相關目前仍然存在爭議。抗精神病藥治療無應答者在鉤束、穹窿、CST、內囊、外囊、CC和IFOF上部的白質異常更明顯，這一點則提示白質的完整性可能參與調節SZ患者對抗精神病藥的治療應答[15,21,26]。

上述大量研究表明，不同藥物、不同療程及患者是否對治療方法有應答均可能對其白質異常產生影響，但目前的研究存在較多爭議，缺乏較有影響力的系統評價，尚無法對臨床治療進行確切指導，這可能與研究的偏倚有關。

4結論

綜上所述，在SZ的不同階段，都存在腦部白質的異常變化，UHR者與FES未治者均存在明顯的白質FA值下降現象，且后者下降程度更明顯，提示隨著病情的嚴重，白質異常更加顯著；而經治患者在治療后白質FA值的變化目前尚無定論，有待臨床進一步實施多中心大樣本的研究證實。SZ不同階段患者白質異常主要涉及CST、半球間連接、長傳導束、小腦-丘腦-皮質環路和邊緣系統。這些異常可能是由于異常的神經發育過程所致，與患者的陽性和陰性精神癥狀和認知損害有關。最近的圖像分析研究提示腦部異常的連接性和中斷的信息集成可能是SZ發病和進展的核心。因此，DTMRI作為一種研究手段，不僅可以幫助臨床工作者更深入地了解SZ的發病機制，篩選高危患者，實現早診斷、早治療；同時還可為SZ病情評估和治療監測提供更多的參考。

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(學術編輯：劉國清，母其文)

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AdvancesofDTMRIinevaluatingabnormalbrainstructuralconnectivityofpatientswithschizophrenia

ZHANGHua,HUHao,WUYan

(The 8thWard, Shanghai Mental Health Center,School of Medicine,Shanghai Jiaotong University,Shanghai 200030,China)

【Abstract】The occurrence of schizophrenia (SZ) is closely associated with the damage of brain connection fiber induced by nijmegen breakage syndrome,and SZ patients have less white matter volume than healthy populations.In recent years, the advanced diffusion tensor (DT) magnetic resonance imaging (MRI),as a non-invasive imaging technique, is quite sensitive to micro-tissue structural characteristics and white matter fiber anatomy.By reviewing the literatures with abnormal brain structural connectivity of high-risk SZ patients, incipient SZ patients without treatment and treated SZ patients evaluated using DTMRI,this study aimed to explore the primary models of white matter changes of SZ patients at different disease stages so as to provide references for clinical diagnosis and treatment.

【Key words】Schizophrenia;White matter;Diffusion tensor magnetic resonance imaging;Antipsychotics

通訊作者：雷開鍵，E-mail:lkj600@163.com

作者簡介：譚勇川(1988-)，男，四川南充人，碩士研究生，主要從事腫瘤的生物治療及化療研究。

收稿日期：

基金項目：宜賓市“一抓一”科技工程項目 (2012ZSF007 )2015-03-05

doi：10.3969/j.issn.1005-3697.2015.06.43

【中圖分類號】

【文章編號】1005-3697(2015)06-0892-04R749.3

【文獻標志碼】A