無肝素抗凝與低分子肝素抗凝對有出血傾向的危重患者連續性血液凈化影響的Meta分析

馬麗麗 許紅梅

(山東濱州醫學院，山東 濱州 256600)

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無肝素抗凝與低分子肝素抗凝對有出血傾向的危重患者連續性血液凈化影響的Meta分析

馬麗麗 許紅梅

(山東濱州醫學院，山東 濱州 256600)

目的 系統評價無肝素抗凝與低分子肝素抗凝用于有出血傾向的危重患者連續性血液凈化抗凝治療的安全性和有效性。方法 計算機檢索PubMed、MEDLINE、RNAO、OVID、WebofKnowledge、NursingConsult、EMbase、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據庫和中國學術期刊全文數據庫中關于無肝素抗凝與低分子肝素抗凝用于有出血傾向的危重患者連續性血液凈化抗凝治療效果的隨機對照試驗 (RCT) 和半隨機對照試驗 (q-RCT)，同時篩檢納入文獻的參考文獻。由兩名研究者對文獻質量進行嚴格評價和資料提取，對符合質量標準的RCT進行Meta分析。結果 共納入7篇文獻，Meta分析的結果顯示：無肝素抗凝能降低有出血傾向的危重患者出血的發生率。結論 無肝素抗凝對于預防有出血傾向的危重患者連續性血液凈化抗凝治療出血并發癥的發生具有顯著效果。

無肝素抗凝； 低分子肝素抗凝； 連續性血液凈化； 出血傾向的危重患者；Meta分析

連續性腎臟替代治療(Continuous renal replacement therapy，CRRT)又名連續性血液凈化治療，已經成為治療急性腎損傷、嚴重感染或嚴重代謝紊亂等的首要措施，它與機械通氣、營養支持成為搶救重癥病人的三大重要技術[1-2]?？鼓荂RRT操作過程中保持管路通暢的一項重要技術。危重病患者多存在凝血因子減少、血小板黏附功能障礙等，本身容易出血，當合并活動性出血時，血液濾過過程中的抗凝會加重出血，甚至導致死亡。研究表明：在連續性血液濾過的患者中合并中、高危出血傾向的發生率約20.3%[3]。而抗凝不充分會導致停機時間增加，加大工作負荷，增加醫療費用，降低療效等[4]。肝素是常規且使用最廣泛的抗凝劑[5]，然而，它會增加出血風險，導致肝素誘導的血小板減少癥等，因此又出現了各種替代方案，如使用低分子肝素、生理鹽水沖洗和檸檬酸等[6-7]。鑒于抗凝是這一部分患者臨床亟待解決的問題，無肝素抗凝技術逐漸在臨床應用，但尚缺乏研究者采用系統評價的方法探討其抗凝效果的安全性及有效性。我們收集了臨床采用的無肝素抗凝和低分子肝素抗凝的隨機對照試驗(RCT)進行Meta分析，比較兩者對CBP患者的感染率、出血率和病死率的影響，為無肝素抗凝的臨床應用提供循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 采用計算機檢索，由兩名評價員獨立檢索文獻、提取資料并交叉核對，若有分歧，則通過討論或征求第三方協助解決。本文檢索了中文/英文公開發表的隨機對照試驗 (RCT) 和半隨機對照試驗 (q-RCT) ，文獻檢索的語種限制為中文和英文。在英文數據庫 PubMed 、MEDLINE、RNAO、OVID、Web of Knowledge、Nursing Consult、EMbase 中進行計算機檢索原始英文文獻，檢索策略為： (Low molecular weight heparins Anticoagulation and No heparin Anticoagulation)and (continuous renal replacement therapy or CRRT or Continuous blood purification)。在中國生物醫學文獻數據庫 、萬方數據庫和中國期刊全文數據庫(CNKI)進行計算機檢索原始中文文獻，檢索策略為： (低分子肝素抗凝)and (無肝素抗凝)and (連續性腎臟替代治療 or 連續性血液凈化)。此外，檢索 Cochrane 圖書館和 JBI 圖書館相關的系統評價/Meta 分析，通過所獲文獻后附的參考文獻進行擴大回溯檢索，并且通過在谷歌學術檢索查找相關灰色文獻，對于數據不全的文章，通過聯系作者獲取。根據Cochrane手冊中RCT的質量評價標準進行質量評估，內容涵蓋：隨機方法、分配隱藏、盲法以及退出。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 研究設計 所有探討無肝素抗凝和低分子肝素抗凝對有出血傾向危重患者抗凝治療的隨機對照試驗和半隨機對照試驗，無論是否采用隱蔽分組或盲法。不限制血液凈化的類型及低分子肝素的類型。主要結局指標為患者的出血率和生存率等。排除動物實驗、重復發表文獻、結局不相符的文獻以及觀察性研究和經驗總結。

1.2.2 研究對象 文獻納入標準：(1)研究為隨機對照試驗 (RCT) 或半隨機對照試驗 (q-RCT)。(2)研究對象18歲以上，需要CRRT治療且國際標準化比值(International normalized ratio，INR)>1.5或部分活化凝血酶原時間(Activated partial thromboplastin time，APTT)大于50 s或血小板(PLT)<30×109L或有活動性出血等有出血傾向的患者。(3)低分子量肝素(低分子肝素鈣，依諾肝素，那屈肝素等)抗凝和肝素鹽水預沖管路，生理鹽水間隔沖洗管路。(4)有低分子肝素抗凝和無肝素抗凝有效性和安全性等比較。排除嬰幼兒和兒童患者等的研究及無肝素抗凝與肝素等其它抗凝劑比較的研究。

1.2.3 干預措施 無肝素抗凝組體外循環的管路應用50～80 mg肝素加1 000 mL生理鹽水沖洗、浸泡濾器和管路30 min，上機前用不含肝素的生理鹽水沖洗，CRRT過程中每30 min用生理鹽水100～250 mL沖洗濾器及管路，并調整超濾量。低分子肝素組透析治療前30 min靜脈推注或皮下注射低分子肝素1 000～5 000 U，治療過程中依據部分活化凝血活酶時間、血液管路動靜脈壓變化、 管路和濾器凝血情況及時調整劑量。

1.2.4 結局指標 濾器及靜脈壺凝血程度及其凝血級別、濾器壽命；治療前、治療時及結束時患者體內APTT、血小板、出血并發癥、血BUN、血Cr下降率；濾器及管路的凝血情況：0級：無凝血或有數條纖維凝血；Ⅰ級：部分凝血或成束纖維凝血；Ⅱ級：半數以上纖維凝血；Ⅲ級：嚴重凝血，靜脈壓明顯增高或需要更換濾器。

1.3 文獻質量評價 由兩位研究者對每篇納入研究的文獻質量進行獨立評價，經兩人討論達成共識，最終納入或剔除文獻。依據Cochrane Handbook 5.1.0 評價標準標注文獻等級，對每篇納入的文獻質量從以下 7 個方面進行獨立評價：(1)描述隨機序列的產生。(2)分配隱藏。(3)研究對象是否使用盲法。(4)結果測量是否使用盲法。(5)未完成數據的描述。(6)選擇性報告。(7)其他偏倚。A 級為完全滿足上述標準，發生各種偏倚的可能性最?。籅 級為部分滿足上述質量標準，發生偏倚的可能性為中度； C 級為完全不滿足上述質量標準， 發生偏倚的可能性為高度[8]。

1.4 數據提取 兩位研究者按預先設計的資料提取表，分別提取和錄入資料。提取的主要資料包括：(1)實驗的基本情況，兩組患者的基線情況。(2)研究設計、研究時間、干預措施和對照組的護理措施、結局指標、失訪人數和失訪處理。兩位研究者對提取的資料進行交叉核對，如遇不一致，通過第三者協助解決。對實驗報告未能提供評價者所需信息的，通過電子郵件等方式聯系以獲取相關信息。 若未得回復， 作信息缺失處理。對同一實驗不同時期的結果報告，或其他形式的重復發表報告，僅作為1篇文獻予以納入。

1.5 統計學處理 對入選文獻的結局指標采用Review Manager 5.3統計軟件進行Meta分析，以優勢比(OR)及其95%CI作為效應測量值。通過卡方檢驗確定研究間是否存在異質性，若P>0.05，I2<50% 可認為多個同類研究具有同質性，選用固定效應模型進行Meta分析；如果P<0.05，I2≥50% 則選擇隨機效應模型。計數資料采用相對危險度 (Relative Risk，RR) 為療效分析統計量；計量資料采用加權均數差 (Weighted Mean Difference，WMD) 或 標 準 化 均 數 差(Standard Mean Difference，SMD)，各效應量均以95%可信區間(Confidence Interval，CI) 表示。

2 結果

2.1 納入研究的一般情況 根據檢索策略共獲得684篇文章，其中中文文獻632篇，英文文獻52篇。通過閱讀文題和摘要排除隊列設計、病例對照設計、描述性研究和經驗總結后，去除重復文獻，共得到相關中文文獻 51 篇，英文8 篇。通過查找全文、閱讀、質量評價，排除其中的非隨機對照試驗、無對照組的臨床實驗文獻，最終納入 7 篇文獻[9-15]，中文6篇，英文1篇，見表1。納入文獻的研究質量評價見表2。

表1 納入研究文獻資料的一般情況

表2 納入文獻質量

2.2 納入文獻的質量 文獻納入病例總數為282例。根據質量評價標準對文獻進行質量評估，納入的文獻中，3篇文獻質量為B級，4篇文獻質量為 C 級。沒有文獻報告分配隱藏方案和樣本含量的計算，也沒有文獻陳述使用了意向性分析。對文獻出血率的偏倚性分析見圖1。

圖1 文獻偏倚性分析

2.3 Meta分析結果

2.3.1 出血率 5項研究報道了兩種抗凝方式下兩組患者的出血例數，兩組的異性分析結果均顯示P>0.05，I2<50%，可認為多個同類研究具有同質性，所以選用固定效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析結果顯示：與低分子肝素抗凝組相比，無肝素抗凝組能更好地降低出血率，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見圖2。

圖2 無肝素抗凝和低分子肝素抗凝對患者出血率的影響

2.3.2 生存率 兩項研究報道了患者的病死例數，兩組的異質性分析結果均顯示P>0.05，I2<50%，可認為多個同類研究具有同質性，Meta分析結果顯示：兩組患者病死率的差異無統計學意義(P>0.05)。見圖3。

圖3 無肝素抗凝和低分子肝素抗凝對患者生存率的影響

2.3.3 濾器使用時間 兩項研究報道了患者的病死例數，兩組的異質性分析結果均顯示P>0.05，I2<50%，可認為多個同類研究具有同質性，Meta分析結果顯示：兩組濾器使用時間差異無統計學意義(P>0.05)。見圖4。

圖4 無肝素抗凝和低分子肝素抗凝對濾器使用時間的影響

3 討論

3.1 納入研究本身和本系統評價的局限性 經過對多個中英文數據庫的搜索，只納入了7篇公開發表的中、英文文獻，可能存在文獻收錄不全。納入的 7篇文獻，均未提及樣本含量的估計，如果樣本含量過少，會降低試驗結果的精確度，增加Ⅱ型錯誤的概率，因此會影響研究結論的準確性。沒有文獻報告隨機方法、分配隱藏方案、樣本含量的計算以及意向性分析，這可能導致這些研究的實施過程和測量過程存在一定偏倚。圖1 的倒漏斗圖顯示不對稱，提示存在發表偏倚，對本研究的可靠程度會有一些影響。盡管如此，本研究仍嚴格遵循系統評價中的Meta分析方法對納入文獻資料進行了分析和總結，旨在為今后臨床實踐以及開展相關研究提供參考和幫助。3.2 抗凝過程易受多種因素的影響 危重病患者如膿毒癥休克等，可引起嚴重全身性炎性反應綜合征(SIRS)，MODS可抑制骨髓的造血功能，表現為可逆或不可逆的外周血液成份異常： 白細胞升高或降低、 血小板減少、 紅細胞減少、血細胞比容也減少、 血小板功能障礙等。有研究證實[6-7]：危重病患者還伴有凝血激活，抗纖溶先激活后抑制現象，抗凝血酶減少，體內呈高凝狀態，廣泛微血栓形成，以及創傷、術后大出血等， 均可消耗大量血小板，患者呈極高危出血狀態。因此， 有效、 安全的抗凝已成為CRRT成功治療這類危重病尤其是有出血傾向患者的關鍵。

3.3 無肝素抗凝對有出血傾向的患者行CRRT治療時抗凝的積極影響 肝素是目前血液濾過中最常用的抗凝劑，但合并中、高危出血傾向的血透患者應用常規普通肝素抗凝可導致出血加重甚至死亡。低分子量肝素(Low molecular weight heparins，LMWH)是肝素的有效片段，主要通過抑制凝血因子Xa發揮抗凝作用，對抗凝血酶活性較弱，血小板影響少見，故出血危險性相對較低，是近年來臨床常用的抗凝藥物，而LMWH僅依靠腎臟清除。有研究表明：與腎功能正常的人群相比，腎功能不全患者應用LMWH會增加出血風險[16]，且LMWH不能被血液透析清除，這曾使LMWH的安全性受到質疑。

無肝素抗凝是在血濾前預先用肝素鹽水充分浸泡濾器和管路，在血濾過程中間斷用生理鹽水沖洗，以達到抗凝效果，在有高危出血傾向的血濾患者中應用是一種安全有效的抗凝方法[17]。無肝素抗凝中，用肝素鹽水浸泡管路，在血仿膜中含有帶正電荷的二乙氨基乙基族(DEAE)，帶正電荷的血仿膜可以吸附帶有陰離子的肝素，當肝素溶液與血仿膜表面接觸時，這種電荷作用使血仿膜主要以離子鍵的方式吸附、結合肝素，在其膜表面形成動態的、具有局部抗凝作用的微環境，吸附剩余的肝素經沖洗后不進入患者體內，因而不影響體內的凝血系統，減少出血。同時，治療結束后血濾器及管路的凝血情況明顯改善，減少了失血，因而增加了無肝素抗凝的安全性，同時又保證治療的充分性。目前在臨床上已被廣泛應用于伴有高危出血傾向的病人。從無肝素抗凝和低分子肝素抗凝對有出血傾向的危重患者行CRRT治療時抗凝效果的安全性和有效性的對比分析來看，無肝素抗凝可以提高抗凝效果，尤其是在改善患者的出血率和APTT方面效果顯著，對生存率和濾器使用時間的影響兩組差異無統計學意義。從本文 Meta 分析的結果顯示，無肝素抗凝的效果更好。鑒于本次納入文獻的樣本量相對較少，證據強度較低，因此有待于更多高質量、大樣本的RCT提供更可靠的證據。

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Meta analysis of the effect of continuous blood purification by no heparin and low molecular weight heparin anticoagulation for critically ill patients with bleeding tendency

Ma Lili, Xu Hongmei

(ShandongBinzhouMedicalCollege,BinzhouShandong256600)

Objective To systematically evaluate the safety and efficacy of anticoagulation therapy for critically ill patients with bleeding tendency with no-heparin anticoagulation and low molecular weight heparin anticoagulation for the continuous blood purification. Method The Pub Med, MEDLINE, RNAO, OVID, Web of Knowledge, Nursing Consult, EMbase, CBM disc, Wanfang Data and CNKI was searched to collect randomized controlled trials (RCTs) and quasi-randomized controlled trials (q-RCTs) which studied the effects of anticoagulation therapy for critically ill patients with bleeding tendency with no-heparin anticoagulation and low molecular weight heparin anticoagulation for the continuous blood purification. The quality of RCTs and q-RCT were critically appraised, and data were extracted by 2 reviewers independently. Meta-analyses were conducted for the eligible RCTs. Result 7 RCTs were included. The meta-analysis had showed that no heparin can reduce the incidence of bleeding for critically ill patients with bleeding tendency. Conclusion No-heparin anticoagulation was effective to prevent bleeding complications of anticoagulant therapy for critically ill patients with bleeding tendency.

No-heparin anticoagulation; Continuous blood purification; Low molecular weight heparin

山東省醫藥衛生科技發展計劃項目(編號：2013WS0310)

馬麗麗(1988-)，女，山東濱州，碩士研究生在讀，護師，研究方向：護理管理

許紅梅，E-mail：hmx58@163.com

R471,R472,R459.5

A

1002-6975(2015)23-2119-06

2015-07-20)

anticoagulation; Critically ill patients of bleeding tendency; Meta-analysis