硼替佐米聯合地塞米松治療多發性骨髓瘤出現嚴重精神障礙一例

劉晗 方潔 孫麗霞 呂鴻雁 張金巧

藥物所致精神異常也稱為藥源性精神異常，臨床時有發生。硼替佐米是一種新型的蛋白酶體抑制劑，主要通過抑制核轉錄因子-κB(NF-κB)信號通路來抑制骨髓瘤細胞的增殖。目前，硼替佐米已作為多發性骨髓瘤的一線治療藥物而被廣泛應用[1]。我們收治1例骨髓瘤患者，在應用硼替佐米聯合地塞米松治療后出現嚴重的精神障礙，筆者見國內外同類報道較少，現報告如下以供同行參考。

病例資料

一、病史及體格檢查

患者男，56歲，因胸部疼痛1年且發現球蛋白升高2個月于2013年5月9日入我院。患者1年前無明顯誘因出現胸痛，于當地醫院行胸部X線檢查未見異常，未予特殊處理。其后疼痛進行性加重，2個月前再到當地醫院就診，發現血紅蛋白103.4 g/L，ESR 121 mm/第 1小時末，球蛋白95.1 g/L，為進一步診治入我院。發病以來，患者精神及食欲好，無發熱、咳嗽、胸悶，二便正常;既往身體健康，無高血壓病及結核等病史;無煙酒嗜好;家族中無遺傳性、精神性及傳染性疾病者。

入院時體格檢查:體溫36.6℃，脈搏82次/分，呼吸16次/分，血壓120/75 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，發育正常，營養良好，體型正常，自動體位，神志清晰，查體合作，無惡液質表現。全身皮膚黏膜無皮疹、紅斑，無黃染及出血點，淺表淋巴結未觸及腫大。頭顱、眼、耳、鼻、口腔未見異常。頸部對稱，無抵抗及強直，未見頸動脈搏動及頸靜脈怒張，甲狀腺無腫大。胸廓對稱無畸形，雙側呼吸動度均等，無增強及減弱，雙肺叩診清音，雙側第3～7肋骨壓痛，雙肺呼吸音清，未聞及干、濕啰音。心前區無震顫，心尖搏動位置正常，心律整齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音。腹部平坦，未見靜脈曲張，腹軟無壓痛，肝、脾未觸及，墨菲征陰性，腎區無叩痛，移動性濁音陰性，腸鳴音正常。雙下肢無凹陷性水腫。脊柱無畸形，腰2～5椎體叩痛。其余檢查未見異常。

二、實驗室及輔助檢查

血常規:血紅蛋白105 g/L、白細胞5.6×109/L、平均紅細胞體積92 fl，血小板232×109/L。尿常規正常，腎功能正常。球蛋白90.3 g/L，白蛋白38.2 g/L，IgG 80.50 g/L，輕鏈Kappa 93.1 g/L。血β2-微球蛋白6.9 mg/L。血清免疫固定電泳發現M蛋白(IgG-κ輕鏈)，尿免疫固定電泳發現本周蛋白。骨髓象提示多發性骨髓瘤，幼漿細胞47%。X線檢查示頭顱、骨盆、胸腰椎多處骨質破壞。骨髓熒光原位雜交(FISH)檢查提示IGH/CCND1基因重排陽性，IGH/FGFR3、IGH/MAF基因重排陰性，TP53基因位點缺失陰性，1q21基因位點擴增陰性，診斷為多發性骨髓瘤IgG-κ型，Ⅲ期/ISS分期。

三、治療及轉歸

5月18日起給予BD方案(硼替佐米1.3 mg/m2，靜脈注射，第1、4、8、11日;地塞米松20 mg，靜脈注射，第 1、2、4、5、8、9、11、12日，每21日為1療程)化學治療后，患者疼痛明顯緩解，復查IgG降至33.2 g/L;遂按常規隔期于6月5日開始第2療程的BD方案(劑量同前)。患者于第2療程結束2 d時突發精神異常，表現為煩躁、易怒、言行失常、應答不切題、行為怪異、胡亂罵人、摔砸器物、幻聽、被害妄想及有攻擊行為等。請精神科會診，患者無發熱、腦膜刺激征等顱內感染表現，頭顱CT及MRI檢查無異常表現，診斷為急性短暫性精神障礙，給予口服奧氮平后，患者精神癥狀逐漸改善，半個月后停用奧氮平，行頭顱MRI平掃未見異常。家屬回憶患者于第2療程化學治療開始時即有多語及自語表現，并逐漸加重，但當時未予重視。因患者既往無精神病史及家族史，故考慮其精神障礙發作可能與使用硼替佐米或地塞米松有關，因此在后續化學治療中停用硼替佐米，地塞米松減量，于8月3日起的后續治療采用TAD方案(表柔比星20 mg，第1～4日;地塞米松10 mg，第1～4日、第9～12日;沙利度胺100 mg持續口服，每21日為1療程)，患者無再出現精神異常，后給予足量TAD方案(地塞米松20 mg，第1～4日、第9～12日，其余藥物劑量同前)6個療程，患者完成療程后均無再出現精神障礙。

討 論

本例患者為中年男性，平時性格開朗，身體健康，家族中無精神病史患者，無顱內感染表現，雖未行腦脊液檢查，但頭顱影像學檢查無異常表現，且此次出現的精神癥狀為一過性，故不考慮顱內感染或顱內漿細胞浸潤等顱內器質病變所致的精神障礙。患者采用硼替佐米聯合地塞米松化學治療后出現多語、自言自語等精神癥狀并逐漸加重，考慮最可能的發病原因為藥物因素，即藥源性精神異常。

藥源性精神異常患者的臨床表現以煩躁不安、胡言亂語、沖動、譫妄等興奮癥狀為多見，這與藥物引發大腦興奮性遞質增高或敏感性增高有關。抗生素尤其是喹諾酮類抗生素是導致藥源性精神異常的常見藥物[2]。在常用的抗骨髓瘤藥物中，糖皮質激素是最常見的導致精神障礙的藥物[3]。糖皮質激素能提高中樞神經系統的興奮性，文獻報道潑尼松劑量在40 mg/d以上時即可出現精神癥狀，主要表現為煩躁不安、失眠、興奮、幻覺、妄想等[4-5]。本例的精神癥狀與上述類似，但其在隨后幾個療程中多次接受了地塞米松治療而未再出現精神異常，因此我們推測精神癥狀的出現可能與硼替佐米或地塞米松聯合應用硼替佐米有關。

硼替佐米是目前治療多發性骨髓瘤的一線藥物，周圍神經病變是其主要不良反應，其引起的精神障礙國內外鮮見報道，機制未明。硼替佐米的中樞神經系統毒性與其能否通過血腦屏障密切相關。目前還沒有關于硼替佐米穿過人體血腦屏障的相關藥動學研究。Adams等[6]發現，將硼替佐米經靜脈注射入小鼠體內后，其可快速分布于除中樞神經系統和睪丸外的其他組織中，因此多數學者認為硼替佐米不能透過血腦屏障及血睪屏障[7]。但文獻報道硼替佐米對中樞神經系統的髓外骨髓瘤有治療作用，同時硼替佐米能導致動眼神經麻痹[8-9]。因此我們推測硼替佐米在某些情況下可以直接透過血腦屏障，引起大腦興奮性遞質分泌增加或敏感性增高。另有文獻報道，硼替佐米也可通過抑制NF-κB信號通路，破壞血腦屏障中毛細血管的完整性和通透性，增加地塞米松興奮中樞神經系統的作用[10-11]。結合文獻，我們推測本例患者精神癥狀的出現可能與硼替佐米的中樞神經系統毒性及改變血腦屏障對地塞米松的通透性有關。另外，藥物的不良反應與藥物的累積量有關，所以患者于第一療程時未出現神經癥狀，可能與硼替佐米或地塞米松的累積劑量未達到一定水平有關。

大多數藥源性精神異常與藥物引發大腦興奮性遞質增高或敏感性增高有關，在治療方面，采取停藥或減量并輔以鎮靜藥后，多數患者可于3～5 d恢復。治療的關鍵在于早期確診、早期停藥。對于接受硼替佐米聯合較大劑量地塞米松治療的患者，我們應密切觀察其精神狀態，及早發現可能出現的精神異常，及時減少地塞米松的的劑量或停用硼替佐米，以避免發生嚴重精神障礙。

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