緩釋氟尿嘧啶同期放化療治療中晚期宮頸癌的臨床研究

摘要：目的 對(duì)比分析應(yīng)用植入性緩釋氟尿嘧啶同步放化療與順鉑方案同步放化療治療中晚期宮頸癌患者的療效與毒副作用。方法 選擇2013年1月－2014年7月在新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的初治宮頸癌患者共80例，臨床分期為Ⅱb～Ⅲb期，按治療方法不同分試驗(yàn)組40例（氟尿嘧啶瘤內(nèi)植入?yún)^(qū)域化療配合根治性放療組），對(duì)照組40例（順鉑靜脈周療配合根治性放療組）。對(duì)兩組患者的近期療效及毒副反應(yīng)進(jìn)行對(duì)比分析。結(jié)果 試驗(yàn)組CR為22例，PR為13例，NC和PD為5例。對(duì)照組CR為19例，PR為14例，NC和PD為7例。試驗(yàn)組和對(duì)照組有效率分別為88%（35／40）、83%（32／40），兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3級(jí)以上的急性反應(yīng)中，試驗(yàn)組出現(xiàn)骨髓抑制6例，消化道反應(yīng)3例；對(duì)照組出現(xiàn)骨髓抑制17例，消化道反應(yīng)5例，兩組間骨髓抑制差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。結(jié)論 植入性緩釋氟尿嘧啶同步放化療與順鉑周療療效相當(dāng)，毒副反應(yīng)較小。

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1009－5551（2015）10－1265－04

doi：10．3969／j．issn．1009－5551．2015．10．015

基金項(xiàng)目：新疆醫(yī)科大學(xué)科研創(chuàng)新基金（XTC201268）

作者簡(jiǎn)介：佐合拉古麗·木塔力甫（1981－），女（維吾爾族），碩士，主治醫(yī)師，研究方向：婦科腫瘤的診治。

通信作者：張?jiān)葡迹魅吾t(yī)師，碩士，研究方向：婦科腫瘤的診治。E－mail：1402635899＠qq．com。

Efficacy and safety of Fluorouracil Implants with concurrent radiotherapy for cervical cancer

Zuohelaguli Mutalifu，LI Xiaowen，ZHANG Yunxia

（Department of Gynecology，Affiliated Tumor Hospital，Xinjiang Medical University，Urumqi 830011，China）

Abstract：Objective To compare the treatment effects and side effects between local chemotherapy match radiotherapy and cisplatin match radiotherapy for cervical cancer．Methods Totally 80patients with primary cervical in Xinjiang Tumor Hospital were selected from January 2013to July 2014．who were divided in two groups：experimental（A）group 40patients（local chemotherapy match radiotherapy），control（B）group（cisplatin match radiotherapy）．Contrastive analysis were investigated on the short－term efficacy and adverse reaction in the two groups．Results In the experimental（A）group，CR were 22，PR were13，NC and PD were 5respectively．In the control（B）group，CR were 22，PR were13，NC and PD were 5，respectively．The local control rate（CR＋PR）in two groups were 88%and 83%，There was no difference in two groups．，While the side effects had significant difference in the two groups（P＜0．05）．Conclusion The local control rate between two groups was not different，but the side effects of local chemotherapy match radiotherapy was less．

Key words：fluorouracil implants；cisplatin；cervical cancer；concurrent Radiotherapy

宮頸癌是發(fā)展中國(guó)家婦女最常見的惡性腫瘤 ［1］，我國(guó)每年新發(fā)13．15萬例，占全世界新發(fā)病例的28%，是我國(guó)婦女最常見的惡性腫瘤之一 ［2－3］。國(guó)內(nèi)外大量隨機(jī)對(duì)照研究證明以鉑類為基礎(chǔ)的同步放化療可明顯提高療效，死亡危險(xiǎn)性下降30%～50%，同步放化療已成為宮頸癌根治性放療的標(biāo)準(zhǔn)模式 ［4－9］。但同步放化療在明顯提高療效的同時(shí)，毒副作用也明顯增加 ［10］。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤內(nèi)局部植入緩釋化療藥物區(qū)域化療則有局部藥物濃度高、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、全身靜脈血藥濃度低等優(yōu)點(diǎn) ［11－13］。本研究對(duì)比分析宮頸植入性區(qū)域化療同時(shí)配合放療與靜脈順鉑化療配合放療的治療效果及毒副作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1．1 一般資料 選取2013年1月－2014年7月新疆醫(yī)科大附屬腫瘤醫(yī)院婦科治療的初治宮頸癌患者80例。患者符合以下條件：（1）病理確診為宮頸鱗癌或腺癌，未做過手術(shù)、放療、化療并均為外生結(jié)節(jié)性或菜花型；（2）肉眼見或核磁顯示宮頸腫物直徑＞2cm；（3）經(jīng)2名以上婦科醫(yī)師檢查，按FIGO分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期，均為中晚期患者，且腫瘤未侵犯膀胱或直腸黏膜，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；（4）無嚴(yán)重內(nèi)科合并癥，無放療禁忌證。根據(jù)治療方式的不同，分為兩組：（1）試驗(yàn)組：40例，年齡28～67歲，中位年齡48歲。根據(jù)2009FIGO分期Ⅱa期5例，Ⅱb期19例，Ⅲb期16例。鱗癌37例，鱗腺癌2例，腺癌1例。（2）對(duì)照組：40例，年齡34～65歲，中位年齡50歲。Ⅱa期3例，Ⅱb期22例，Ⅲb期15例。鱗癌38例，腺癌2例。患者KPS評(píng)分均＞70分。兩組患者年齡、性別、腫瘤分期和病理類型差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。

1．2 治療方案 （1）兩組均采用三維調(diào)強(qiáng)放療，臨床靶區(qū)CTV 45～50Gy／25次，腫大淋巴結(jié)區(qū)GTV 60Gy／25次；對(duì)原發(fā)灶推量采用CT引導(dǎo)的三維后裝放療，高危臨床靶區(qū)HRCTV 90%體積劑量為處方劑量，7Gy／次，每周1次，共4次。化療方案：試驗(yàn)組放療第1、14、28天行瘤內(nèi)多點(diǎn)植入緩釋氟脲嘧啶0．4～0．6g，共3次完成。對(duì)照組采用順鉑化療，每周1次，40mg／m 2，與外照射配合，共4次。（2）氟尿嘧啶緩釋劑植入宮頸方法：患者取截石位，常規(guī)消毒外陰，用陰道窺陰器暴露宮頸，行陰道宮頸消毒，根據(jù)腫塊大小確定插植針數(shù)，植入藥物，于腫瘤周邊及中心分多點(diǎn)植入氟尿嘧啶顆粒后局部壓迫止血。

1．3 療效評(píng)價(jià)

1．3．1 腫塊變化情況檢測(cè)與評(píng)估 主要通過婦科檢查、B超或CT檢查判斷病灶變化情況，根據(jù)WHO實(shí)體腫瘤病灶評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)判斷療效：（1）完全緩解（CR）：腫瘤完全消退，并持續(xù)4w以上；（2）部分緩解（PR）：腫瘤縮小程度＞50%，并維持4w以上；（3）無變化（NC）：腫塊縮小但變化程度＜50%，且無新病灶出現(xiàn)；（4）進(jìn)展（PD）：出現(xiàn)新病灶，或腫塊直徑增大程度＞50%。其中CR和PR視為有效。

1．3．2 毒性反應(yīng) 根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)判斷放化療毒副反應(yīng)及相關(guān)并發(fā)癥。患者治療后每周進(jìn)行婦科檢查、血常規(guī)、肝腎功檢查，記錄患者不良反應(yīng)。

1．3．3 隨訪安排 放療化療結(jié)束后第1個(gè)月隨訪1次，此后每3個(gè)月隨訪1次。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS17．0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組計(jì)量資料的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用精確概率法卡方檢驗(yàn)，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2．1 兩組患者近期療效的比較 試驗(yàn)組CR為22例，PR為13例，NC和PD為5例。對(duì)照組CR為19例，PR為14例，NC和PD為7例。試驗(yàn)組和對(duì)照組有效率分別為88%（35／40）、83%（32／40），兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ 2＝0．833，P＝0．546）。

2．2 兩組患者毒副反應(yīng)的比較 主要為骨髓抑制、消化道反應(yīng)、局部感染、膀胱反應(yīng)、肝功能及放療中斷情況。試驗(yàn)組無白細(xì)胞降低6例，1級(jí)骨髓抑制16例，2級(jí)骨髓抑制10例，3級(jí)骨髓抑制6例，無4級(jí)骨髓抑制。出現(xiàn)上消化反應(yīng)6例，其中1級(jí)4例，2級(jí)2例。出現(xiàn)腹痛腹瀉28例，其中1級(jí)6例，2級(jí)19例，3級(jí)3例；有里急后重者2例，表現(xiàn)為腹瀉1 日3～4次，稀便，無膿血便。局部感染4例。肝功能異常1例，表現(xiàn)為輕度轉(zhuǎn)氨酶升高。放療中斷2例（因?qū)m頸局部感染，病情未控未能完成后裝治療）。對(duì)照組無白細(xì)胞降低2例，1級(jí)骨髓抑制5例，2級(jí)骨髓抑制16例，3級(jí)骨髓抑制14例，4級(jí)骨髓抑制3例。出現(xiàn)上消化反應(yīng)34例，其中1級(jí)6例，2級(jí)23例，3級(jí)5例，表現(xiàn)為惡心嘔吐。出現(xiàn)腹痛腹瀉9例，其中1級(jí)7例，2級(jí)2例，表現(xiàn)為腹瀉1日3～4次，稀便，無膿血便，無里急后重。無局部感染。肝功能異常8例，表現(xiàn)為輕、中度轉(zhuǎn)氨酶升高。放療中斷1例（因骨髓抑制）。26例患者行3～4個(gè)療程順鉑化療，因患者肝功能異常、骨髓抑制及惡心嘔吐反應(yīng)而拒絕繼續(xù)化療，試驗(yàn)組3級(jí)以上的骨髓抑制較輕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ 2值9．417，P＝0．005）。

3　討論

放射治療是宮頸癌的主要治療方法之一。國(guó)內(nèi)外研究證明以鉑類為基礎(chǔ)的同期放化療明顯提高了療效，死亡率下降30%～50% ［4－10］。同期放化療已成為宮頸癌根治性放療的標(biāo)準(zhǔn)模式。NCCN指南推薦順鉑周療或順鉑＋氟尿嘧啶方案靜脈化療。但無論采用何種化療方案，靜脈化療同步放療增加治療的不良反應(yīng)，使患者不能耐受而延長(zhǎng)治療時(shí)間，尤其是老年患者，不能達(dá)到預(yù)期的治療效果 ［14］。Toita等 ［15］對(duì)71例宮頸癌行順鉑周療的同期放化療患者毒副反應(yīng)分析發(fā)現(xiàn)，3級(jí)以上毒副反應(yīng)中，白細(xì)胞下降31例（44%），貧血10例（14%），腹瀉4例（6%），食欲下降3例（4%）。Nagai等 ［16］發(fā)現(xiàn)宮頸腺癌單純放療5年生存率為7．1%，順鉑周療5年生存率為25．0%，順鉑紫杉醇方案5年生存率74．1%，療效提高了，但毒副反應(yīng)也明顯增加。尤其是有嚴(yán)重合并癥及老年患者無法承受靜脈化療。

5－FU屬拮抗嘧啶代謝功能藥，其藥效及治療部位局部的5－FU有效濃度與作用時(shí)間的沉積有關(guān)，毒副作用則與外周血血藥濃度有關(guān) ［17］。腫瘤內(nèi)局部植入緩釋化療藥物區(qū)域化療則有局部藥物濃度高、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、全身靜脈血藥濃度低等優(yōu)點(diǎn)。局部給予濃度較高的細(xì)胞毒性化療藥物，既可對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行集中攻擊，也能殺滅血循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞。而植入氟尿嘧啶緩釋劑可滿足這一要求，具有明確的療效及較好的安全性。研究表明，氟尿嘧啶緩釋植入劑在單點(diǎn)一次性植入劑量為500mg，植藥區(qū)直徑范圍為30～50mm時(shí)，不會(huì)產(chǎn)生不可修復(fù)的組織損傷 ［18］。

本研究顯示：宮頸植入性化療加同步放療組和順鉑靜脈周療加放療組有效率分別為88%（35／40）、83%（32／40），兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3級(jí)以上的急性反應(yīng)中，試驗(yàn)組骨髓抑制6例，消化道反應(yīng)3例；對(duì)照組骨髓抑制17例，消化道反應(yīng)5例，兩組間骨髓抑制差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)組患者較對(duì)照組毒副反應(yīng)較小，可能是因?yàn)樗幬锊荒芡ㄟ^胃腸道吸收，可避免肝臟首過效應(yīng)，使患者避免了因同步治療導(dǎo)致毒副反應(yīng)的疊加，降低了胃腸道及肝臟毒性的發(fā)生率，與陳亞君等 ［19］研究結(jié)果相似。植入性局部化療有長(zhǎng)效作用，蒲建文等 ［14］研究發(fā)現(xiàn)氟尿嘧啶緩釋劑釋放度為24h釋放20%左右，120h釋放40%～60%，360h釋放75%以上，釋放時(shí)間維持15～20d。藥物以植入點(diǎn)為中心在周圍組織中逐步擴(kuò)散，擴(kuò)散半徑達(dá)4～6cm ［20］，使腫瘤及周圍組織中較長(zhǎng)時(shí)間維持較高的藥物濃度，從而促進(jìn)腫瘤局部的消退 ［21－22］。

本研究顯示，宮頸腫瘤內(nèi)植入氟尿嘧啶緩釋劑同步放化療，取得了與順鉑周療相當(dāng)?shù)闹委煰熜В喜Y較小。今后的研究應(yīng)選擇更多的樣本數(shù)量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，提高研究質(zhì)量，減少偏倚風(fēng)險(xiǎn)，為5－FU緩釋植入劑治療宮頸癌的療效提供更真實(shí)可靠的證據(jù)。