多療程地西他濱治療骨髓增生異常綜合征1 例并文獻復習

季美華，陶 健，黃 泉，馬海佳

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes,MDS)是一組起源于惡性造血干/祖細胞的克隆性疾病， 有明顯的表觀遺傳學異常。 地西他濱(DAC)是表觀基因調控治療MDS 的代表藥物，我國2009 年批準進入臨床，陸續報道地西他濱治療MDS 有一定的療效， 但少有超過6 個療程的報道。 我科用21 個療程低劑量地西他濱治療l 例老年MDS 患者，并作文獻復習。

病例 男性，68 歲，因"頭昏、乏力1 個月"于2010-07-29 收入住院。病程中伴有胸悶、氣短，活動后明顯。既往有酒精性肝病史20 年余。 查體：重度貧血貌，全身皮膚無出血點，心肺(-)，肝脾無腫大，雙下肢有輕度壓跡。血常規：WBC 2.6×109/L，N 47.2%，L 43.3%，M 9 %，Hb 50 g/L，PLT 147×109/L，ESR 14 mm/h。外周血涂片：中幼紅細胞可見。肝功能：ALT 44 U/L，AST 38 U/L，r-GT 68 U/L，LDH 213 U/L，AKP 160 U/L，總膽紅素20.7 μmol/L，直接膽紅素12 μmol/L。 乙肝兩對半陰性。 貧血3 項：鐵蛋白732.2 ng/ml，葉酸＞20 μg/L，血清維生素B121111 ng/L。 至上海瑞金醫院血液科就診，查骨髓涂片：骨髓增生活躍，粒系、紅系病態改變，外鐵染色：無骨髓小粒；巨系增生活躍。 提示：MDS 不排除。染色體報告：44，x，-y。骨髓活檢：造血細胞粒系增生活躍，伴幼稚細胞增多。 入院診斷：骨髓增生異常綜合征-難治性貧血（MDS-RA），國際預后評分0.5，中危1。

入院后先后給予維甲酸、環孢素、沙利度胺、十一酸睪酮、重組人紅細胞生成素及輸注紅細胞支持治療，病程中因肝功能損傷停用維甲酸、 環孢素， 但治療效果欠佳。 于2011-11-05 復查血常規：WBC 1.8×109/L，N 24.4%，L 59.7%，M 13.6%，Hb 58 g/L，PLT 86×109/L；鐵蛋白＞1500 μg/ml。 于2010-11-06 至蘇州大學附屬第一醫院血液科住院， 再次行骨髓檢查，仍提示MDS-RA。給予地西他濱(商品名：達珂，西安楊森公司代理)20 mg/m2(總量34 mg)，靜脈滴注1 次/d，連續3 d，每4～6 w 1 個療程。 用藥結束后出現輕度骨髓抑制，給予輸血、重組人粒細胞集落刺激因子(G-CSF)升白細胞及護肝、祛鐵等對癥治療，復查血常規提示白細胞、血小板恢復正常，血紅蛋白最高上升至75 g/L 左右。 在連續治療6 個療程后暫停地西他濱，3 個月后復查血紅蛋白下降至35 g/L。 此后每2～3 個月給予地西他濱20 mg/m2(總量34 mg)，共治療19 個療程。 患者于第19 療程后出現重度骨髓抑制，并發重癥感染，給予積極抗感染及支持治療后病情好轉。 1 個月后復查血常規提示血紅蛋白升至74 g/L，白細胞、血小板正常。 2 個月后復查血常規：WBC 1.4×109/L，N 32.2 %，L 56.4%，M 10.7%，Hb 44 g/L，PLT 68×109/L。 免疫全套測定：IgG 6.1 g/L，Ig A 0.58 g/L，IgM 0.5 g/L。 經支持治療后，于2013-12-30 給予第20 個療程，地西他濱減量為14 mg/m2(總量24 mg)，用法同前。 患者1 w 后再次出現骨髓抑制，并發感染，經對癥治療后病情好轉。 1 個月后復查血常規，提示三系上升；2 個月后再次出現三系下降， 于2014-02-24 予地西他濱10 mg 皮下注射，1 次/d，連續3 d；1 w 后10 mg 皮下注射。 10 d 后出現骨髓抑制并發腸道感染， 經治療后病情好轉。 2014-04-03復查血常規：WBC 3.5×109/L，Hb 63 g/L，PLT 70×109/L。 患者目前一般情況尚好。

討論 目前MDS 無特效治療， 旨在減輕臨床癥狀、提高患者生活質量，延緩疾病進程。 唯一能治愈MDS 的措施是異基因造血干細胞移植， 但不適用于大多數診斷MDS 的老年患者。 DNA 過度甲基化是MDS 的發病原因之一。 地西他濱是核苷類似物，主要通過抑制DNA 甲基化轉移酶生物學活性，實現去甲基化作用，從而活化抑癌基因，并且誘導細胞分化[1]。 地西他濱具有雙重的作用機制，低劑量能激活沉默基因表達，并促進細胞分化[2]；高劑量則具有細胞毒作用[3]。

地西他濱目前作為治療MDS 一線用藥，在改善MDS的自然病程方面有積極作用[4]，為最大限度發揮地西他濱去甲基化作用， 主張低劑量、 高強度、 多療程治療。Kantarjian 等[5]認為，地西他濱最佳劑量為20 mg/(m2·d)，靜脈滴注1 次/d，連續5 d，且定期重復治療，療效更好。 Lee等[6]在一項前瞻性研究中，用地西他濱治療105 例MDS 患者，地西他濱使用方法為：靜脈滴注20 mg/(m2·d)，靜脈滴注1 次/d，連續5 d，每4 w 為1 個療程，應用的中位時間為5 個療程。 結果發現總體緩解率為55.4%，13 例完全緩解（CR），1 例部分緩解（PR），23 例骨髓CR，19 例血液學改善，48 例未能得到任何血液學改善，試驗的中位隨訪時間為478 d，患者的中位生存期為17.7 個月，1 年內無進展生存率及無白血病生存率分別為61.9%及77.9%。

國內尚無地西他濱治療MDS 的大宗病例報道。 鮑立等[7]報道，用地西他濱治療1 例MDS-RA 伴原始細胞增多Ⅱ型患者，劑量為20 mg/d(38 mg)，第1～5 d，4～5 w 為1 個療程，共19 個療程。 患者隨訪19 個月，長期處于緩解狀態。 邵秀茹等[8]采用地西他濱25 mg/d，第1～4 d；50 mg/d，第5 d 的方案，治療中、高危MDS 患者15 例，2 療程后CR 2 例(13%)，PR 5 例(33%)；血 液學進步（HI）顯 效2 例，HI有效2 例，無效3 例；HI 有效者中，1 例轉化為白血病。 本例老年MDS 患者屬中危1，應用地西他濱共治療21 個療程。起初予低劑量3 d 方案[20 mg/(m2·d)]間隙治療19 個療程， 患者在第19 個療程后出現嚴重骨髓抑制并發重癥感染，經積極抗感染、升白細胞及輸血等對癥治療后病情好轉。第20 個療程地西他濱減少劑量[14 mg/(m2·d)]治療后，仍出現骨髓抑制并發感染。 于第21 個療程地西他濱改為10 mg 連續3 d 皮下注射，1 w 后10 mg 皮下注射，10 d 后出現骨髓抑制并發感染，被迫暫停繼續治療。 該患者在每個療程地西他濱治療后，血小板首先恢復，隨后出現白細胞上升，血紅蛋白緩慢上升至65～75 g/L。 治療初期僅出現輕度骨髓抑制，未出現發熱、肺炎、惡心、嘔吐、黏膜炎、肝腎功能損傷及心肌毒性等副作用，但隨著療程增多，出現嚴重骨髓抑制、免疫功能下降，并發重癥感染，給予升血細胞、抗感染及提高免疫功能治療后，病情得到控制，后減少地西他濱劑量，骨髓抑制減輕，血象仍有好轉。患者隨訪至今仍存活，未轉為急性白血病。提示多療程、低劑量地西他濱治療安全、有效，可延緩MDS 的進展。

[1] Santos FP, Kantarjian H, Garcia Manero G, et al. Decitabine in the treatment of myetodysplastic syndromes [J]. Expen Hey Anticancer Ther, 2010, 10：9-22.

[2] Wijermans P, Lubbert M, Verhoef G. Low-dose 5-aza-2'-deoxycytidine, a DNA hypomethylating agent, for the treatment of high-risk myelodysplastic syndrome： a multicenter phase Ⅱstudy in elderly patients [J]. J Clin Oncol, 2000, 18(5)： 956-962.

[3] Mund C, Hackanson B, Stresemann C, et al. Characterization of DNA demethylation effects induced by 5-Aza-2'-deoxycytidine in patients with myelodysplastic syndrome[J]. Cancer Res, 2005, 65(16)：7086-7090.

[4] Jabbour E, Issa JP, Garcia-Manero G, et al. Evolution of decitabine development： accomplishments, ongoing investigations,and future strategies[J]. Cancer, 2008, 112(11)：2341-2351.

[5] Kantarjian HO, Brien S, Gites F, et al. Deeitabine low dose Schedule (100 mg/m2/course) in myelodysplastic syndrome(MDS).Comparison of 3 different dose schedules[J]. Blood, 2005, 106(11)：708.

[6] Lee JH, Jang JH, Park J, et al. A prospective multicenter observational study of decitabine treatment in Korean patients with myelodysplastic syndrome[J]. Haematologica, 2011, 96(10)：1441-1447.

[7] 鮑立, 黃曉軍. 地西他濱成功治療骨髓增生異常綜合征- 難治性貧血伴原始細胞增多Ⅱ型1 例[J]. 中華血液學雜志, 2012,33(7)：573.

[8] 邵秀茹, 梁紅, 關曉軍, 等. 地西他濱治療中、高危骨髓增生異常綜合征患者的臨床研究[J]. 中華血液學雜志, 2011, 32(11)：789-791.