穩定期慢性阻塞性肺疾病患者認知障礙判別的分析

張繼華，李 曉，戴曉蓉，王 浩，張 毅，王麗英，張 瑞

（昆明醫科大學第六附屬醫院 呼吸內科，云南 玉溪 653100）

慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD），是一種以氣流受限為特征的可以預防和治療的疾病，氣流受限不完全可逆，呈進行性發展，與氣道和肺部對有害顆粒或有害氣體的慢性炎癥反應增強有關，可以反復發生急性加重（AECOPD），肺功能呈進行性下降，病情逐年加重，逐漸發展為慢性肺源性心臟病、呼吸衰竭，嚴重影響勞動能力及生活質量，造成嚴重的社會、家庭負擔。據統計，COPD目前已成為我國城市的第四大死亡原因，40歲以上人群的患病率為8.2%[1]，嚴重危害人體健康。近年來其發病率和病死率不斷升高，根據世界銀行/世界衛生組織（WHO） 發表的一項研究，預計2020年COPD的全球經濟負擔經躍居所有疾病的第5位[2]。COPD常合并多種并發癥以及肺外損害，對中樞神經系統產生不同程度的影響，引起記憶力、計算力等認知功能的改變。在臨床實踐中我們觀察到部分患者并發認知功能障礙，給社會和家庭帶來了沉重的負擔。合并認知功能障礙的COPD患者與認知功能較好患者相比，住院次數更多、時間更長，死亡率更高[3]。由于認知功能障礙起病隱匿，疾病早期臨床表現不典型，患者、家屬、醫生均不易察覺，因此，探討COPD早期認知障礙的識別，引起足夠的重視，及早干預，減少和避免不良事件的發生，提高COPD患者對疾病的認識，更好地依從慢性疾病的管理，從而延緩病程進展，提高生活質量，具有重要而現實的臨床意義。國外有文獻報道[4]，聯合認知量表及神經電生理檢查能更客觀反應患者認知功能障礙情況。本研究采用腦電圖、蒙特利爾認知評估（MoCA） 及事件相關電位（P300），對COPD患者認知功能障礙進行判定，探討COPD患者認知損害的主要特點，在此基礎上對COPD患者進行相應的干預，評估干預前后COPD患者的認知功能改變。

資料與方法 選擇2012年12月－2014年9月在本院呼吸內科住院及門診就診的穩定期COPD患者共計176例，均符合2007年中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組《慢性阻塞性肺疾病診治指南》的診斷標準[2]。經過入選標準、排除條件及MoCA評分的配合情況篩選后，隨機入選60例存在認知功能障礙的患者納入本研究，男性45例，女性15例，平均年齡（67.52±12.91）歲。入選條件：距離上次急性加重恢復時間≥12周。查體無神經系統陽性體征，無明顯溝通障礙，患者本人和家屬知情同意。排除標準：⑴神經系統的疾病及病史，如腦血管病、顱內腫瘤、感染、一氧化碳中度、中樞神經系統脫髓鞘疾病等；⑵酗酒、濫用藥物及毒品者；⑶肝、腎功能衰竭；⑷未治愈的惡性腫瘤；⑸視聽功能障礙、不能合作的患者；⑹確診為阿爾茨海默病患者；⑺需要用藥物改善認知功能者；⑻高血壓病、糖尿病、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、嚴重心血管疾病如不穩定性心絞痛、未控制的充血性心力衰竭等。對患者分別進行肺功能測定，動脈血氣分析，頭顱CT檢查（排外顱內病變），事件相關電位（P300），蒙特利爾認知評估（MoCA） 等指標的測定。肺功能測定由呼吸內科肺功能室技術人員完成；動脈血采集由呼吸內科護士完成，我院生化室檢驗得出結果；MoCA，P300腦電圖由我院神經內科醫師評估得出數據；頭顱CT由我院CT室完成。健康對照組選擇同期患者的陪同家屬36例，男性21例，女性15例，平均年齡（66.48±13.78） 歲。動脈血氣分析正常，肺功能檢查正常，排除標準同實驗組。健康對照組與實驗組比較，相關入選指標差異均無統計學意義（P＞0.05）：年齡平均值（t=1.964，P=0.055）；性別構成比（χ2=0.752，P=0.386）；吸 煙 指 數：COPD 組（30±7） 包年，健康對照組（32±5） 包年。體重指數：COPD組（21.5±2.6） kg/m2，健康對照組（22.1±1.9） kg/m2。平均受教育年限：COPD組（8.3±2.5） 年，健康對照組（8.1±2.6） 年。

研究方法：⑴動脈血氣分析，穩定期慢性阻塞性肺疾病患者均在未吸氧情況下，經橈動脈抽取血氣，采用丹麥雷杜米特醫療有限公司生產的ABL800型血氣分析儀測量動脈血的氧分壓、二氧化碳分壓；⑵肺功能測定，采用德國耶格公司生產MasterScreen肺功能儀（型號：LB-4） 測定所有研究對象的肺通氣功能，指標為（FEV1%、FEV1/FVC）；⑶認知功能測試，采用蒙特利爾認知評估（MoCA） 量表，它是一個用來對輕度認知功能異常進行快速篩查的評定工具，它評定了許多不同的認知領域，包括注意與集中、執行功能、記憶、語言、視空間技能、抽象思維、計算和定向力，完成MoCA檢查大約需要10分鐘。本量表總分30分，英文原版的測試結果提示劃界分≥26分。⑷事件相關電位（P300），采用丹麥丹迪公司Keypoint腦誘發電位儀完成P300指標檢測。⑸腦電圖檢測方法，使用日本光電18道腦電圖儀，按照國際10/20系統安放電極，記錄安靜時腦電波，并行睜閉眼試驗及過度換氣、閃光刺激誘發試驗。對以上所有入選患者，根據不同程度肺功能、氧分壓分壓進行分組，并分別進行腦電圖、P300、MoCA量表指標的評定。

分組：入選實驗的COPD患者共60例，其中合并慢性呼吸衰竭患者43例，年齡（69.52±9.91）歲，男性33例，女性10例。根據肺功能分級：吸入沙丁胺醇后測定所有病例FEV1/FVC<70%，嚴重程度分級，輕度FEV1≥80%預計值（14例）；中度50%≤FEV1<80%預計值（20例）；重度30%≤FEV1<50%預計值（26例）。將60例患者根據氧分壓進行分組，A．60mmHg≤PO2<70mmHg（17例）；B．50mmHg≤PO2<60mmHg（28例）；C．40mmHg≤PO2<50mmHg（15例）。

統計學方法：所有數據采用SPSS17.0統計軟件進行統計分析，組間樣本比較采用獨立t檢驗；多組間比較采用單因素方差分析。P<0.05具顯著性差異，P<0.01具極顯著性差異。

結 果 1．COPD組與健康對照組MOCA總分、P300潛伏期、P300波幅比較：COPD組的MOCA評分、P300潛伏期分別為（22.73±4.57）ms、 （416.45±51.37） ms，極顯著低于對照組（P＜0.01）； COPD組的P300波幅為（13.88±0.09） uv，低于對照組（P=0.045）；而腦電圖兩組間無顯著差異（P=0.424）。結果見表1。

2．不同程度肺功能COPD患者組間比較：輕、中、重度肺功能MOCA總分平均值分別為23.67分，22.52分，20.07分，P300潛伏期平均值分別為398.62ms，414.79ms，421ms，P300波幅平均值分別為14.00uv，10.94uv，7.79uv。MOCA總分、P300潛伏期值和腦電圖差異，2組間都無統計學意義（P＞0.05），而P300波幅相比，2組間存在統計學意義（P=0.035）。結果見表2。

3．不同氧分壓COPD患者組間MoCA、P300、腦電圖指標比較：根據氧分壓由高到低將60例COPD患者分為A，B，C 3個組。A，B，C組的患者的MOCA總分平均值分別為25.18分，23.11分，19.27分，P300潛伏期平均值分別為385.71ms，420.11ms，443.27ms，P300波幅平均值分別為17.72uv，13.87uv，9.55uv。不同氧分壓組間MOCA總分、P300潛伏期值和P300波幅對比差異有統計學意義（P＜0.05）；而腦電圖差異無統計學意義（P=0.609）。結果見表3。

討 論 我國對COPD患者認知功能的相關研究自2000年后才見部分報道，主要是關于腦認知損害的表現及相關因素方面的研究。部分研究顯示COPD有明顯的認知功能損害，主要表現在感知、記憶、學習、運動、執行功能、注意力、語言功能、概念形成和推理等方面[5]。COPD病人認知功能障礙發病率較高，有研究表明COPD病人認知功能障礙的發病率約10.4%[6]。目前我國常用的量表多是借鑒國外成果，其中簡易精神智能量表是最常用的量表，使用簡單、耗時少，但對輕度認知功能障礙的敏感度和特異度不是很高[7]。

蒙特利爾認知（MoCA） 量表對于評估COPD患者的輕度認知功能來說，是一個快速而有效的篩查工具，目前國內尚未廣泛使用。近年來認知領域較全面、敏感度和特異性較高的量表，如蒙特利爾認知量表開始在COPD認知研究中的應用得到部分學者的認可。事件相關電位內源成分P300與人的注意、記憶、判斷、思維、認知、感覺及推理等高級神經活動功能有關。P300潛伏期是大腦對刺激事件進行編碼、分類、識別的速度，能客觀地反應大腦認識和判斷等高級思維轟動；P300波幅取決于受試者對外來刺激的信息提取程度與感受能力，可用于推測受試者的預見性。Kirkil等[8]也認為P300異常可以作為潛在認知功能損害的標志。認知量表聯合神經電生理檢查在判斷COPD患者認知功能障礙的敏感度和特異度分別為98%及99%[9]。可見，二者聯用在COPD患者認知障礙的診斷準確可靠。

本研究顯示穩定期COPD患者與健康組相比，P300潛伏期延長、波幅降低及MoCA量表評分的降低，差異均有統計學意義，而腦電圖則和健康對照組無明顯差異。這與國內外研究報道基本相符[9]。提示P300、MoCA量表對COPD認知功能障礙的判斷較腦電圖敏感。

表1 COPD組與健康對照組MoCA，P300及腦電圖指標比較

表2 不同程度肺功能的COPD組間MoCA，P300及腦電圖指標比較

表3 不同氧分壓COPD患者組間MoCA，P300及腦電圖指標比較

本研究顯示不同程度肺功能COPD患者的蒙特利爾認知評估（MoCA）、P300潛伏期、腦電圖均無統計學意義，僅P300波幅組間比較有統計學意義。Reeves等[9]發現輕度COPD患者存在聽覺P300潛伏期損害，并且隨著病情加重而更加明顯，表明在COPD早期即存在認知功能障礙，并且隨病情加重而惡化。結果的差異性可能與實驗樣本量偏少，或者可能存在其他影響因素有關，也為我們在日后的穩定期COPD患者管理方面提供了另一種新的臨床思路。

自20世紀70年代，國外開始對伴有低氧血癥COPD患者認知功能進行研究，然而大規模的研究極少，鄭國慶[10]等研究發現，慢性低氧血癥伴高碳酸血癥可導致大鼠Morris水迷宮測試潛伏期明顯延長，造成空間學習和記憶障礙、短期記憶和判斷能力下降等。然而，由于COPD病理機制復雜，建立動物模型比較困難，因此COPD腦認知功能損害的機制探討目前多局限于臨床研究[11]。本實驗比較了不同程度低氧血癥、高碳酸血癥COPD患者的認知功能障礙程度。

實驗數據顯示隨著缺氧程度加重，MoCA量表評分越低，P300潛伏期越長，P300波幅越低，組間比較差異有統計學意義，這與國內外研究相符。朱世宏[12]等對COPD認知功能的研究結果也支持缺氧這一危險因素。低氧血癥是引起機體缺氧的一個重要原因，可導致海馬區細胞離子通道受損,鈣離子內流增加信號傳導障礙，缺氧還可使腦內氧依賴酶的功能障礙，海馬區乙酰膽堿減少[13]。研究亦證實COPD患者存在不同于正常同齡老人和癡呆的認知功能損害[14]。基于上述發現，國外大多數學者認為COPD的認知功能損害常見于伴低氧血癥患者，且患者神經心理損害與機體組織的有效氧儲量直接相關，伴有低氧血癥的COPD患者存在認知功能損害并與低氧血癥程度相關，而非低氧血癥的COPD患者不會增加患者亞臨床認知功能障礙的風險度。而本研究顯示未合并呼吸衰竭的COPD患者（A組） 已存在認知障礙，可能與以下有關：其一，A組患者氧分壓范圍處于60～70mmHg范圍，已較正常偏低；其二，COPD是一種慢性炎癥性疾病，除肺臟局部炎癥外商存在產生全身性炎癥反應，其中的重要炎性因子C 反應蛋白、腫瘤壞死因子、白介素-6均與認知功能減退密切相關；其三，可能與本研究入選樣本量偏小，有待擴大樣本量，作進一步研究探討。

綜上所述，穩定期合并不同程度低氧血癥的COPD患者存在認知功能障礙，且隨低氧血癥程度的加重，認知障礙也隨之加重；及早發現COPD患者的認知功能損害，為穩定期COPD患者規范化治療提供了另一種新的思路，對進一步改善其生活質量、延緩疾病進展、避免不良事件發生具有重要的意義。

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