2型糖尿病患者血清脂肪細胞脂肪酸結合蛋白與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的相關研究

戴麗芬，鄭 靜，李鄭芳，宮 蕓，曹立君，程曉亮，于南南

（昆明醫科大學第二附屬醫院 內分泌科，云南 昆明 650101）

脂肪細胞型脂肪酸結合蛋白（adipocyte-fatty acid binding protein，A-FABP） 是FABPs家族的成員之一。人A-FABP基因是定位于8號染色體q21（Chr8：82，553，484-82，558，023） 的單拷貝基因[1]。A-FABP分布廣泛，存在于各種正常組織和細胞中，主要在脂肪細胞和巨噬細胞中表達，是脂肪細胞分化晚期表達上調的重要蛋白之一，可以由脂肪細胞分泌到血液循環中，在血液循環中穩定存在[2]。故可在血液中測得其含量，通過測量血液中含血清A-FABP的量來評估與其它疾病的關系。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apneasyndrome，OSAS） 是指由于上呼吸道阻塞性病變引起睡眠中打鼾、呼吸暫停、夜間低氧血癥、日間嗜睡等為特征的一系列臨床綜合征。近年來與OSAS相關的糖代謝異常的發生率相當高，早期表現為胰島素抵抗，進而出現糖耐量減低及臨床糖尿病。研究T2DM患者A-FABP與OSAS的關系有助于進一步了解OSAS誘發和加重T2DM的可能機制，為研制調節A-FABP的藥物，在組織或細胞內特異性的調控脂質信號通路、炎癥和代謝應答，從而為預防和治療T2DM提供理論依據。

資料與方法

一、一般資料 研究采集2012年5月-2013年2月間在昆明醫科大學第二附屬醫院內分泌科和耳鼻喉科住院患者及同期體檢健康者63例，男35例，女28例，年齡在45～65（55.0±10） 歲。通過至少7h整夜P&D-9900睡眠呼吸記錄分析系統儀監測，分析得到AHI，根據AHI分為正常對照（NC）15例、單純T2DM患者16例，T2DM+OSAS患者32例。均排外冠心病、高血壓、急慢性肝腎功能不全、糖尿病急性并發癥、嚴重的心肺疾病等。

二、方法 測量所有研究對象空腹狀態下身高、體重、腰圍、臀圍、血壓，清晨空腹抽取肘靜脈血3～5ml，檢測丙氨酸氨基轉移酶（ALT），天門冬氨酸氨基轉移酶（AST），尿酸（UA），血尿素氮（BUN），血肌酐（Scr），TC，TG，HDL，LDL，FPG，HBA1C，FINS，A-FABP；取餐后2h肘靜脈血2ml測定2hPG。使用OLYMPUSAUS400生化分析儀用葡萄糖氧化酶法測定血糖（FPG及2hPG），TG，TC，HDL，LDL，ALT，AST，UA，BUN，Scr；用乳膠凝集反應法測定HBA1C；使用安圖化學發光儀LUMO測定FINS；用雙抗體夾心法酶聯免疫吸附試驗測定A-FABP。計算體重指數（BMI），腰臀比（WHR），HOAM-IR及以上相關數據進行比較分析。其中BMI＝體重(kg)/身高(m)2；WHR＝腰圍/臀圍；HOAM-IR＝（FPG×FINS）÷22.5。

三、統計學方法 所有數據均使用SPSS18.0軟件進行統計學處理分析。其中計量數據以均數±標準差表示，多組間比較用單因素方差分析，不同組間的指標采用t檢驗，并用最小顯著差異法進一步兩兩比較，相關分析采用Pearson法，多因素應用Stepwise多元回歸法進行分析。P<0.05為差異有統計學意義，P<0.01為差異有顯著統計學意義；

結 果

AHI在T2DM 并OSAS組中明顯高于單純T2DM組和正常對照組，單純T2DM與正常對照組間差異無統計學意義；血清A-FABP，TG，FPG水平在單純T2DM組中明顯高于正常對照組，在T2DM并OSAS組中明顯高于正常對照組和單純T2DM組；TC，LDL，FINS，HOAM-IR水平在單純T2DM組中高于正常對照組，在T2DM并OSAS組中高于單純T2DM組，明顯高于正常對照組；2hPG，HBA1C水平在單純T2DM組中明顯高于正常對照組，在T2DM并OSAS組中高于單純T2DM組，明顯高于正常對照組；HDL水平在單純T2DM組中明顯高于正常對照組，在T2DM并OSAS組中明顯高于正常對照組和單純T2DM組，見表1。

單純T2DM及T2DM并OSAS中血清A-FABP含量與臨床相關因素分析顯示，在單純T2DM中血 清A-FABP含 量 與TC，LDL，TG，FINS，2hPG，HBA1C，HOAM-IR呈正相關，與FPG呈明顯正相關，與HDL呈負相關；在T2DM 并OSAS中血清A-FABP含量與TC，LDL，FINS，2hPG，HBA1C呈正相關，與AHI，TG，FPG，HOAM-IR呈明顯正相關，與HDL呈負相關，見表2。

各組血清A-FABP與患者AHI水平的相關性比較，結果發現正常對照組及單純T2DM組中血清A-FABP水平與患者AHI水平不存在相關性（r＝0.718，P＝0.069；r＝0.347，P＝0.232），T2DM并OSAS組中血清A-FABP水平與患者AHI水平呈顯著正相關（r＝0.974，P<0.001），即AHI<5次/h的正常人及T2DM患者血清A-FABP與AHI水平不存在相關性，AHI>5次/h的T2DM患者兩者之間呈顯著正相關，AHI值越大血清A-FABP的值越高。

以T2DM組為整體，以A-FABP作為因變量，選 擇 TC，TG，HDL，LDL，FPG，FINS，HOAM-IR、2hPG，HBA1C，AHI作為自變量，進行Stepwise逐步回歸分析，TG，FPG進入方程，結果顯示，A-FABP升高的危險因素包括TG，FPG（P<0.05）；以T2DM并OSAS組為整體，以A-FABP作為因變量，選 擇TC，TG，HDL，LDL，FPG，FINS，HOAM-IR，2hPG，HBA1C，AHI作為自變量，進行Stepwise逐步回歸分析，AHI，TG進入方程，結果顯示，A-FABP升高的危險因素包括AHI，TG（P<0.01）。

表1 各組之間臨床及實驗室資料比較

表2 單純T2DM組及T2DM并OSAS組血清A-FABP含量與臨床相關分析

討 論

近年研究均發現，成熟脂肪組織分泌的A-FABP在胰島素敏感性、脂類代謝、糖類代謝調解中具有重要作用，也是整合能量和炎癥反應的重要調節者，且與2型糖尿病、肥胖、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等疾病密切相關。

Park等[3]最新研究發現：在63名糖尿病患者中校正年齡、性別后提示血清中A-FABP的水平與血壓、體重指數、空腹血糖、空腹胰島素及IR呈正相關，與年齡和性別無明顯相關。提示TG，TC，LDL，FPG，FINS及IR是血清中A-FABP的水平的影響因素。Cabre等[4]在對129例非吸煙2型糖尿病患者的研究中也發現，血清A-FABP濃度與TG，LDL呈正相關（P值均<0.01），與HDL呈負相關（P值均<0.05）。

睡眠呼吸紊亂與胰島素抵抗和糖耐量異常有關，OSAS患者中糖尿病患病率>40%，而糖尿病患者中OSAS的患病率可達23%以上[5]。對OSAS人群的研究證實，患者空腹血糖增高、胰島素抵抗和糖尿病發生率遠高于健康人群[6]。且OSAS程度越重，各糖尿病檢測值水平越高。Einhom等[7]的研究也發現2型糖尿病患者中睡眠呼吸暫停的發生率很高。Stamatakis等[8]的研究認為睡眠呼吸暫停與空腹血糖升高有關。國內外多項研究均表明血清A-FABP濃度與T2DM及OSAS的嚴重程度呈正相關。

本研究結果顯示，T2DM合并OSAS的患者血清A-FABP水平顯著高于單純T2DM患者及正常對照組，單純T2DM患者血清A-FABP水平顯著高于正常人，單純T2DM和T2DM合并OSAS的患者血清A-FABP含量均與TC，LDL，FPG，FINS，2hPG，HBA1C，HOAM-IR呈正相關，與HDL水平呈負相關，多元回歸分析提示單純T2DM患者中FPG和TG可能是血清A-FABP水平的主要影響因素，但未發現血清A-FABP水平與AHI存在相關性，T2DM合并OSAS的患者中AHI，TG可能是血清A-FABP水平的主要影響因素。提示血清A-FABP含量與血糖、TG水平呈正相關，當AHI>5次/h時AHI就成為血清A-FABP水平的主要影響因素之一，也可以說血糖及TG水平越高血清A-FABP的含量越高，2型糖尿病患者缺氧越嚴重血清A-FABP的含量也越高。本研究顯示血清A-FABP水平受TG，FPG，AHI的影響，如臨床檢測出血清A-FABP水平升高時，對患者的血糖、TG、慢性缺氧做進一步治療，從而降低血清A-FABP的水平，反之，血清A-FABP的含量可能反應血糖、血脂的水平和缺氧的程度，如果檢測出血清A-FABP的含量異常升高，并盡早使用降低血清A-FABP的含量的藥物控制血清A-FABP水平，可能對于血糖、血脂和缺氧的控制有所幫助，能夠更好的控制血糖、血脂并改善缺氧的程度。

［1］CHMURZYNSKA A．The multigene family of fatty acid binding proteins (FABPs): function, structure and polymorphism[J]．JAppl Genet,2006,47(1):39-48.

［2］WESTSD,NICOLL DJ,STRADLINGJR.Prevalence of obstructive sleep apnoeain men with type 2 diabetes[J]．Thorax，2006，61：945-950.

［3］PARK SE,RHEE EJ,LEEWY,et al.The role of serum adipocyte fatty acid-binding protein on the development of metabolic syndrome is independent of pro inflammatory cytokines[J]．Nutr Metab Cardiovasc Dis，2010，12（24）：18-23.

［4］SMITH AJ,THOMPSONBR,SANDERSMA,et al.Interaction of the adipocytefatty acid-bindingprotein with thehormone-sensitive lipase:regulation by fatty acids and phosphorylation[J].JBiol Chem,2007,282(44):32424-32432.

［5］CABREA,LAZAROI,GIRONA J,et al.Plasma fatty acidbinding protein 4 is associated with atherogenic dyslipidemia in diabetes[J]．Lipid Res,2008,49:1746-1751.

［6］WEST SD，NICOLL DJ，STRADLINGJR．Prevalence of obstructive sleep apnoea in men with type 2 diabetes[J]．Thorax，2006，61：945-950.

［7］TASALIE,MOKHLESIB,VAN CAUTER E.Obstructive sleep apnea and type 2 diabetes： interacting epidemics[J]．Chest，2008，133：496-506.

［8］LECUBE A，SAMPOL G，LOBERESP，et al．Diabetes is an independent risk factor for severe nocturnal hypoxemia in obese patients．A case-control study[J]．PLoS ONE，2009，4：4692.