虛擬支氣管鏡導航聯合超細支氣管鏡診斷肺外周病變的隨機臨床試驗研究

潘　蕾　段　銳　薄麗艷

李王平　劉　偉　穆德廣

傅恩清　謝永宏　金發光

虛擬支氣管鏡導航聯合超細支氣管鏡診斷肺外周病變的隨機臨床試驗研究

潘蕾段銳薄麗艷

李王平劉偉穆德廣

傅恩清謝永宏金發光

在臨床實踐中，肺外周病變是常見病，需要病理診斷才能決定合適的治療方法[1]。外科活檢是最精確的診斷方法，但是小的病變通常可能是良性的，并不需要手術切除。經皮肺穿刺活檢有較高的診斷率，被推薦用于直徑≤20 mm的肺外周病變的確定診斷，但也常伴有較高的并發癥[2-3]。經支氣管活檢(transbronchial biopsy, TBB)并發癥少[4]，但是對于直徑≤20 mm的肺外周病變的診斷率較低。因此，支氣管鏡檢查現在已不被推薦作為直徑≤20 mm的肺外周病變的診斷方法[2]。

支氣管鏡肺活檢(transbronchial lung biopsy, TBB)目前最主要的問題是如何將氣管鏡和活檢工具引導到病變部位。為了克服這個問題，在臨床上引入了導航支氣管鏡，包括電磁導航(electromagnetic navigation, EMN)[5]和虛擬支氣管鏡導航(virtual bronchoscopic navigation, VBN)[6]。VBN是用虛擬的支氣管鏡圖像沿支氣管路徑將氣管鏡引導到肺外周病變部位，VBN可聯合X線、CT以及EBUS-GS等[7-11]以證實活檢工具是否到達病變部位。但是，有很多醫院沒有應用EBUS-GS，另外，VBN在X線輔助的支氣管鏡檢查中的作用尚未明確。

支氣管變得越來越細，有工作孔道的超細支氣管鏡(外徑≤3 mm)不僅用于兒童的檢查，而且也應用于成人的肺外周病變的診斷。與傳統的支氣管鏡相比，超細支氣管鏡可以到達更外周的支氣管，直接觀察到病變；據報道可以到達6級支氣管，對于用傳統的支氣管鏡診斷困難的患者，超細支氣管鏡可能更有用。因此，VBN聯合超細支氣管鏡后可能會特別有用。

本研究進行了隨機臨床試驗，旨在評價VBN輔助(VBNA)超細支氣管鏡診斷肺外周病變的價值。

資料與方法

一、研究對象

入選患者為成人(≥18歲)，有肺外周病變(直徑≤30 mm)，懷疑惡性腫瘤但未經病理學證實。肺外周病變是指被正常肺實質包圍的病變，支氣管鏡檢查時不可能看到。排除標準包括超細支氣管鏡能觀察到的氣管內病變以及不適合TBB的情況。我們將CT影像為直徑<8 mm的磨玻璃樣不透光影排除出此項研究，支氣管鏡檢查直接能觀察到的病變亦排除出此項研究。

二、研究設計

這項隨機臨床試驗納入的患者為2013年1月至2014年12月我科的住院和門診患者。根據已發表的文獻報道，預測VBN輔助組(VBNA)和非VBN輔助組(NVBNA)肺癌診斷率分別為70%和55%，把握度為80%，α=0.05時所需樣本為208例，考慮20%脫落率，實際需要病例數為250例。研究方案經醫院醫學倫理委員會審核同意，所有入組患者簽署了知情同意書。

三、隨機分組

符合入選標準的患者隨機分配至VBNA和NVBNA組。因為支氣管鏡檢查的診斷率與病變大小和操作醫生的技術有關，因此對病變大小和操作醫生均進行隨機，以保證這些影響因素在兩組中的均衡。

四、干預

所有患者做支氣管鏡檢查前均行多層螺旋胸部CT(16排或64排，層厚 0.5～1.0 mm)掃描。VBNA組CT掃描的DICOM數據，被導入計算機，經VBN軟件(OLYMPUS)自動創建目標支氣管的虛擬支氣管鏡圖像，引導支氣管鏡到達肺外周病變。支氣管鏡檢查在局麻下操作，VBNA組，超細支氣管鏡(型號 XP260F，外徑2.8 mm，工作孔徑1.2 mm；OLYMPUS)經VBN系統被導航至目標支氣管。在NVBNA組，應用同型號的超細支氣管鏡，但是只有胸部CT提供參考，無VBN輔助。之后，用活檢鉗活檢、刷檢、肺泡灌洗送病理學檢查。病理科醫師不知道隨機組別，用標準程序處理和評價標本。

五、研究隨訪

如果肺部病變經上述支氣管鏡檢查沒有診斷，我們推薦患者考慮其他進一步的診斷方法，包括聯合EBUS-GS的常規支氣管鏡TBB，CT引導下經皮肺穿刺，或者外科干預。如果患者拒絕做進一步的檢查，則隨訪2年。患者經支氣管鏡檢查、外科方法、微生物學分析或臨床隨訪，最終確診需病理學依據。

六、觀察終點指標

主要觀察終點指標是診斷率，用以評判VBNA組是否優于NVBNA組。對于良性病變的診斷，不確定的組織學結果，如非特異性的纖維化或炎癥則被認為是沒有確診。支氣管鏡檢查的診斷率根據病變大小和病變位置進行亞組分析。病變位置根據距離肺門的距離分為中央、中間、外周三部分。

次要觀察終點指標：虛擬圖像與實際支氣管圖像的符合度；支氣管鏡檢查的總時間；活檢開始時間(到達病變部位所需時間)。

安全性觀察指標包括出血、氣胸、低氧、利多卡因中毒、心律失常、肺炎和其他嚴重不良反應。

七、統計學方法

對于主要觀察終點指標，兩個變量之前的差異用Pearson卡方檢驗或Fisher精確檢驗；連續變量用正態分布、Mann-Whitney U檢驗、中位數來評價。所有P值均為雙側。P<0.05為有統計學差異。所有數據的統計學分析采用IBM SPSS統計軟件。

結果

入組患者共計250例，可供進行統計學分析的患者234例，VBNA組117例，NVBNA組117例。兩組的基線特征無統計學差異，見表1。支氣管鏡檢查未診斷的病例中，51.1%(47/92) 接受了電視胸腔鏡手術或開胸手術，25.0% (23/92)經CT引導下經皮肺穿刺或反復支氣管鏡檢查診斷，23.9%(22/92)的患者拒絕做進一步的檢查而隨訪2年。

表1　兩組的基線特征以及最終診斷

注：VBNA:VBN輔助組；NVBNA：非VBN輔助組

總診斷率兩組無統計學差異，見表2。支氣管鏡檢查診斷的良性感染性病變，VBNA組診斷非結核分枝桿菌病4例，細菌性肺炎4例，肺曲霉菌病1例，放線菌病1例。NVBNA組診斷非結核分支桿菌病2例，細菌性肺炎1例。關于良性非感染性疾病，VBNA組診斷2例機化性肺炎，1例塵肺，1例錯構瘤，NVBNA組診斷1例機化性肺炎。

VBN系統可輔助超細支氣管鏡進入更遠端的支氣管。引導路徑中，每個支氣管的分叉點，90.6%的虛擬圖像與實際圖像相符。活檢鉗能到達病變部位的患者比率，VBNA組明顯高于NVBNA組，見表3。

VBNA組有4例并發癥(1例不需要閉式引流的氣胸，2例出血，1例短暫心律失常)，NVBNA組有3例并發癥(1例不需要閉式引流的氣胸，1例利多卡因中毒，1例肺炎)。并發癥發生率兩組無明顯差異，兩組均沒有發生嚴重不良反應。

表2　每個參數下兩組的診斷率

注：數據以病變數/總病變數(%)表示

表3　兩組臨床資料觀察指標

討論

本研究結果顯示，VBNA組的診斷率高于NVBNA組，但是無統計學差異。VBNA組，超細支氣管鏡可到達支氣管更遠端，且虛擬和實際圖像的符合率高。VBNA組的活檢鉗到達病變部位的患者比率高于NVBNA組。這些結果提示，沿計劃的支氣管路徑，超細支氣管鏡可被正確引導到達目標支氣管。以上結果表明了VBN在引導支氣管鏡方面的優點。

但是，總的診斷率兩組并無統計學差異。原因可能如下：①超細支氣管鏡的工作孔道過小，不允許超聲探頭的插入，因此活檢工具是否到達病變部位，不能經過證實；②由于工作孔道小，導致需要使用更小的活檢工具；③經超細支氣管鏡獲得的標本由于過小，偶爾會在標本準備過程中消失。Saka[12]認為明確診斷采集6塊或更多的組織標本是必需的。本研究中，所取的標本平均是5塊，這也許是不夠的。這也許降低了VBN的作用，導致在診斷率方面，VBN組無明顯的改善。

外周病變支氣管鏡檢查的診斷率根據不同的病變大小、病變所處位置的不同而不同。Baaklini等[13]報道，診斷率不僅因為病變大小、還因為病變所處位置有所變化，位于肺外周1/3的病變，其診斷率為53%，而≤20 mm的位于肺外周1/3的病變，其診斷率只有14%。本研究中，位于肺外周1/3的病變，VBN組的診斷率為61.0%。因為，與位于肺門周圍及肺中間1/3的病變相比，支氣管鏡要到達位于肺外周1/3的病變所在的支氣管，會遇見更多的支氣管分支，必須在遇到分叉時，選擇正確的支氣管。傳統的常規支氣管鏡(外徑4.9 mm)只能到達段或亞段支氣管，但是超細支氣管鏡能到達更外周的支氣管，而且，用VBN系統，沿到達病變的支氣管路徑，可根據實時的虛擬圖像的觀察，在每個支氣管分叉處選擇正確的下一級支氣管。這些也許能解釋對于這些病變診斷率有改善的原因。但是，與NVBNA組相比，無統計學差異。可能與活檢工具是否到達病變部位，沒能經EBUS-GS及X線進一步證實。也可能是由于樣本量不夠導致。Saka[12]等報告，超細支氣管鏡可到達支氣管級數為3.6級(平均數)，高于傳統支氣管鏡。

據報道，位于肺外周1/3的病變所占比率較高[7,13]，本研究中此部位的病變比率超過70%。因此，進行支氣管鏡檢查有很大比例的患者可受益于VBN聯合超細支氣管鏡檢查。

與VBN輔助超細支氣管鏡相比，經皮肺穿刺的診斷率為90%，ACCP推薦其作為針對≤20 mm的病變的確診方法。但是，它的并發癥發生率較高(如氣胸21%；出血5%)，甚至發生致死性并發癥(如播散和氣體栓塞)。關于TBB，盡管其并發癥發生率低(如氣胸0.63～5%；出血0.73～9%)，但是它的診斷率低。本研究中，VBN輔助超細支氣管鏡診斷≤20 mm的肺部病變的診斷率為58.7%，雖然低于經皮肺穿刺的90%的診斷率，但是高于用傳統支氣管鏡檢查的34%的診斷率。且VBN輔助超細支氣管鏡檢查的并發癥發生率僅為3.4%，與已報道的傳統支氣管鏡檢查并發癥發生率類似，表明其安全性較高。

據報道，新型的支氣管鏡技術，如電磁導航(EMN)，其對≤20 mm的肺部病變的診斷率為50%～75%[14-17]，但EMN需要應用電磁傳感器，做一例患者花費高昂。而VBN輔助超細支氣管鏡檢查花費低廉，且可以獲得與EMN相似的診斷率。

據報道，應用VBN聯合EBUS-GS診斷肺外周病變的診斷率為73.6%[18]。VBN聯合EBUS-GS的高診斷率得益于活檢鉗到達病變處，并經過了精確的確認，且由于工作孔道直徑(2 mm)較大可獲得較大的標本，盡管由于支氣管鏡的大外徑(4 mm)使其只能到達4級支氣管。EBUS-GS操作技術較復雜，必須經過培訓才能提高診斷率，檢查費用也高。VBN輔助超細支氣管鏡檢查操作簡單，超細支氣管鏡很容易到達外周的靶支氣管。因此，這項技術因為其有效性可被應用于病變的診斷。

本研究中的支氣管鏡檢查診斷不僅提供了組織學診斷結果，也提供了支氣管肺泡灌洗液的細胞學診斷和細菌學檢查結果。由于對于支氣管鏡所取標本的良性病變的診斷標準尚無統一標準，在各項研究中都不同，我們采取的是Shinagawa等[9]提出的診斷標準。因此當本研究與其他研究比較時，必須要考慮到這一點。因為支氣管鏡有各種規格，醫生的操作能力也有差異，這就導致結果可能有差異。本研究揭示出，VBN輔助超細支氣管鏡可能有前景。但是，兩組間在診斷率方面無顯著差異，所以有必要開展一項新的隨機化研究加以確認。如果CT數據不完整，則虛擬圖像的準確性會降低，因此可能需要重復做CT，但會導致額外的花費，進行成本效益分析時需要考慮到這一點。

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(本文編輯：王亞南)

潘蕾，段悅，薄麗艷，等. 虛擬支氣管鏡導航聯合超細支氣管鏡診斷肺外周病變的隨機臨床試驗研究[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(5)： 560-564.

·論著·

【摘要】目的探討虛擬支氣管鏡導航(VBN)輔助超細支氣管鏡診斷肺外周病變的價值。方法隨機將250例肺外周病變(8 mm≤直徑≤30 mm)患者分為兩組(VBN輔助組，非VBN輔助組)。在VBN輔助組，超細支氣管鏡(外徑2.8 mm)經VBN引導到達靶支氣管，在非VBN輔助組僅有胸部CT片作為參考，無VBN輔助。結果入組患者共計250例，可供分析的研究對象為234例患者。VBN輔助組117例和非VBN輔助組117例在診斷率方面無顯著差異(62.4%/59.0%, P=0.688)。亞組分析顯示，其中病變位置肺野外圍VBNA與NVBNA組比較無顯著差異(P>0.05)，中央和中間組比較無顯著差異(P>0.05)；兩組臨床資料觀察指標，活檢工具到達病變部位率及開始活檢時間平均值VBNA與NVBNA組比較差異無顯著(P>0.05)，總操作時間平均值和并發癥VBNA與NVBNA組比較無顯著性差異(P>0.05)。結論VBN輔助超細支氣管鏡并不能提高肺外周病變的診斷率。

【關鍵詞】診斷性支氣管鏡檢查；支氣管的肺癌；孤立肺結節；虛擬支氣管鏡導航

A randomized clinical trial on diagnosis of peripheral pulmonary lesion with virtual bronchoscopic navigation combined with ultrathin bronchoscopyPanLei,DuanRui,BoLiyan,LiWangping,LiuWei,MuDeguang,FuEnqing,XieYonghong,JinFaguang.DepartmentofPulmonaryMedicine,TangduHospital,FourthMilitaryMedicalUniversity,Xi′an710038,China

Correspondingauthor：JinFaguang,Email:jinfag@fmmu.edu.cn

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the value of VBN-assisted ultrathin bronchoscopy for diagnosing peripheral pulmonary lesions. Methods250 patients with peripheral pulmonary lesions(8 mm≤diameter≤30 mm)were randomly assigned to VBN-assisted or non-VBN-assisted groups. ResultsSubjects for analysis include 234 patients. There was no significant difference in the diagnostic yield between the VBN-assisted 117 cases group and the non-VBN-assisted group 117 cases(62.4%/59.0%, P=0.688). There was no significant difference of peripheral pulmonary lesion location in VBNA and NVBNA group(P>0.05), no significant difference in the central and middle group (P>0.05); no significant difference of clinical data observation standard, biopsy the lesion site rate and start biopsy time average in VBNA and NVBNA group(P>0.05), no significant difference of the average total operating time and complications in VBNA and NVBNA group(P>0.05). ConclusionsVBN-assisted ultrathin bronchoscopy does not improve the diagnostic yield for peripheral pulmonary lesions.

【Key words】Diagnostic Bronchoscopy;Lung cancer;Solitary lung nodule;Virtual Bronchoscopic Navigation

收稿日期：(2015-09-23)

文獻標識碼：中圖法分類號： R563 A

通訊作者：金發光，Email: jinfag@fmmu.edu.cn

基金項目：作者單位： 710038 西安，第四軍醫大學唐都醫院呼吸內科

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.05.006