急性淋巴細(xì)胞白血病行大劑量甲氨蝶呤時血藥濃度監(jiān)測的臨床意義

陳列光 陸瀅

寧波市鄞州人民醫(yī)院血液科，浙江寧波315100

急性淋巴細(xì)胞白血病行大劑量甲氨蝶呤時血藥濃度監(jiān)測的臨床意義

陳列光 陸瀅▲

寧波市鄞州人民醫(yī)院血液科，浙江寧波315100

目的探討大劑量甲氨蝶呤治療急性淋巴細(xì)胞白血病時血藥濃度監(jiān)測的臨床意義。方法選取46例急性淋巴細(xì)胞白血病患者，使用大劑量甲氨蝶呤后，通過酶放大免疫法來測定其血藥濃度，觀察兒童與成人不良反應(yīng)的發(fā)生情況，并分析其區(qū)別。結(jié)果兒童組的胃腸道反應(yīng)和感染發(fā)生率較成人組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。CMTX48 h≤0.4 μmol/L組患者的骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)發(fā)生率低于CMTX48 h≥0.4 μmol/L組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論MTX的不良反應(yīng)主要為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和黏膜損傷。兒童胃腸道反應(yīng)和感染的發(fā)生率高于成人。通過監(jiān)測MTX血藥濃度有助于及時適量調(diào)整甲酰四氫葉酸鈣解救量，確保用藥安全。

甲氨蝶呤；酶放大免疫法；血藥濃度；不良反應(yīng)

甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）為抗葉酸類抗癌藥物，目前是臨床治療急性淋巴細(xì)胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）的常用藥物之一[1，2]。有研究表明，MTX血藥濃度越高，療效越好。但由于MTX毒性反應(yīng)大，選擇性極差，常產(chǎn)生骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)及黏膜損傷等不良反應(yīng)[3，4]。因此及時監(jiān)測MTX血藥濃度，根據(jù)MTX的血藥濃度及時調(diào)整CF的解救量與時間來確保臨床用藥的安全具有十分重要意義[5]。本研究通過對ALL患者行大劑量MTX治療后血藥濃度的監(jiān)測，來分析其濃度與不良反應(yīng)率的聯(lián)系，并分析兒童與成年人不良反應(yīng)的區(qū)別。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2012年5月～2014年5月治療的46例急性淋巴細(xì)胞白血病患者，所有患者均經(jīng)骨髓檢查確診，排除具有嚴(yán)重器質(zhì)性病變的患者。其中兒童（≤14歲）27例，平均年齡（8.2±3.5）歲，平均身高（121.91± 27.19）cm，平均體重（32.26±4.61）kg，應(yīng)用MTX劑量（3.12±0.97）g；成人（＞14歲）19例，平均年齡（32.5±9.2）歲，平均身高（167.43±31.23）cm，平均體重（56.65±12.61）kg，應(yīng)用MTX劑量（3.02±1.27）g。

1.2 給藥劑量與方法

所有患者均在治療前接受相關(guān)檢查，粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞1.5×109/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥3×109/L，血小板＞100×109/L，肝腎功能的各項(xiàng)檢查都無異常。首先用1/10的MTX（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格0.1g，1g）劑量作為突擊劑量在30 min內(nèi)快速由靜脈滴完，余量在23.5 h內(nèi)緩慢滴入。開始滴注MTX 24~48 h后，對患者應(yīng)用亞葉酸鈣（CF）（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格10 mL，1 g）靜脈注射解救，15 mg/m2，6 h/次。除首次外，其余治療選擇肌注治療，直到血漿MTX濃度低于0.1 μmol/L。治療后需對出現(xiàn)的各種癥狀對癥治療。46例患者共接受治療144次，其中兒童100例次，成人44例次。

1.3 血藥濃度及不良反應(yīng)監(jiān)測

MTX滴注完記為0時，以后每24小時采集肘靜脈血2 mL左右，3500 r/min離心4 min分離待測血漿，采用酶放大免疫測定法測定血漿MTX的濃度直到血藥濃度低于0.1 μmol/L（線性范圍為0.1～2 μmol/L）。觀察治療過程中患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)。本研究累計(jì)對血MTX濃度監(jiān)測281次，其中48 h監(jiān)測有92次，CMTX≤0.4 μmol/L 71次（A組），CMTX＞0.4 μmol/L 21次（B組）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或確切概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血藥濃度監(jiān)測結(jié)果

給藥后24 h、48 h及72 h，兒童組的與成人組的MTX血藥濃度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 血藥濃度監(jiān)測結(jié)果（±s，μmol/L）

表1 血藥濃度監(jiān)測結(jié)果（±s，μmol/L）

組別n CMTX2 4 h CMTX4 8 h CMTX7 2 h兒童組成人組t值P 2 7 1 9 3 1 . 2 1 ± 7 . 1 2 2 7 . 1 2 ± 6 . 7 4 1 . 9 6 0 > 0 . 0 5 0 . 4 4 ± 0 . 1 1 0 . 4 3 ± 0 . 1 9 0 . 2 2 6 > 0 . 0 5 0 . 2 1 ± 0 . 0 7 0 . 1 9 ± 0 . 0 8 0 . 8 9 9 > 0 . 0 5

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況

對ALL患者進(jìn)行治療后，部分患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、黏膜損傷等。具體情況如下：骨髓抑制72例次（50.00%）；腹瀉和嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)37例次（25.69%）；口腔潰瘍和肛周糜爛等黏膜損傷26例次；感染（呼吸道感染）17例次；過敏反應(yīng)（皮膚瘙癢、皮疹）8例次；肝功能異常（ALT升高）6例次；腎功能異常（尿素氮升高）2例次。臨床上通過各種對癥治療，不良反應(yīng)狀況均在1~2周內(nèi)消失。

2.3 兒童組與成人組不良反應(yīng)比較

兒童組胃腸道反應(yīng)、感染的發(fā)生率均高于成人組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。其他不良反應(yīng)兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.4 不同血藥濃度不良反應(yīng)發(fā)生率情況比較

B組的骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)發(fā)生率高于A組（P<0.05或P<0.01），其他不良反應(yīng)兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

3 討論

甲氨蝶呤能抑制葉酸代謝途徑，使二氫葉酸胸腺核苷酸合成酶和亞甲基四氫葉酸還原酶的活性降低，二氫葉酸還原受阻，造成胸腺嘧啶和嘌呤合成障礙，DNA合成缺陷，從而對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生明顯的抑制作用[6-8]。亞葉酸鈣（CF）可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，從而減輕MTX對機(jī)體的影響，起到解救作用[9]。

3.1 兒童與成年不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

本次研究顯示應(yīng)用MTX治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、黏膜損傷。由于手術(shù)過程中對患者進(jìn)行了充分水化、堿化尿液，所以腎損傷在本次研究中出現(xiàn)較少。與成人組相比，兒童組胃腸道反應(yīng)和感染的發(fā)生率均明顯高于成人組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在對患者的治療過程中應(yīng)注意兒童胃腸道和感染發(fā)生的預(yù)防。有研究表明，可能與CF解救時間的不同有關(guān)[10]。

表2 不同年齡組患者不良反應(yīng)情況比較[n（%）]

表3 不同血藥濃度患者不良反應(yīng)情況比較[n（%）]

3.2 不同血藥濃度不良反應(yīng)發(fā)生率情況比較

MTX不良反應(yīng)發(fā)生率和損害程度與MTX的血藥濃度和持續(xù)時間相關(guān)[11]。通過血藥濃度監(jiān)測，可發(fā)現(xiàn)MTX在體內(nèi)是否發(fā)生排泄延遲，從而為后續(xù)的治療與解救提供參考。本次研究表明CMTX48 h≤0.4 μmol/L患者骨髓抑制與胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于CMTX48 h＞0.4 μmol/L組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此通過監(jiān)測MTX的血藥濃度可以避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，確保用藥安全。

臨床上認(rèn)為MTX中毒濃度為CMTX48 h≥1 μmol/L或CMTX72 h≥0.1 μmol/L[12]。本研究所用的酶放大免疫法操作簡單、快捷、自動化程度高，適合廣大臨床需求。臨床醫(yī)生在實(shí)際工作中，通過監(jiān)測MTX的血藥濃度，利用藥動學(xué)原理及方法，為患者提供個性化的藥學(xué)服務(wù)，避免或減少毒副作用的發(fā)生，保障臨床用藥的安全。

[1]Fakhry C，Baiai G，Aygun N，et al.Long-term survival of a patient with leptomeningeal involvement by nasopharyngeal carcinoma after treatment with high-dose intravenous methotrexate[J].Head Neck，2012，34（2）：296-300.

[2]王平，李艷玲，曹志新.大劑量甲氨蝶呤治療急性淋巴細(xì)胞白血病的不良反應(yīng)及護(hù)理對策[J].中國腫瘤臨床與康復(fù)，2013，12（5）：527-529.

[3]牛曉強(qiáng)，馬軍.大劑量甲氨蝶呤治療急性淋巴細(xì)胞白血病血藥濃度監(jiān)測及毒性反應(yīng)觀察[J].中國藥物與臨床，2013，13（4）：17-22.

[4]Csordas K，Heqyi M，Eipel OT，et al.Comparison of pharmacokinetics and toxicity after high-dose methotrexate treatments in children with acute lymphoblastic leukemia[J]. Anti-Cancer Drugs，2013，24（2）：189-197.

[5]顧敏，李爽，郝良純，等.大劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的血藥濃度及影響因素分析[J].中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2013，42（6）：22-24.

[6]Scott JR，Ward DA，Crews KR，et al.Hypersensitivity reaction to high-dose methotrexate and successful rechallenge in a pediatric patient with osteosarcoma[J].Pediatric Blood&Cancer，2014，61（2）：373-375.

[7]Chan AJ，Rajakumar I.High-dose methotrexate in adult oncology patients：A case-control study assessing the risk association between drug interactions and methotrexate toxicity[J].Journal of Oncology Pharmacy Practice，2014，20（2）：93-99.

[8]徐明，許宋鋒，于秀淳.骨肉瘤不含大劑量甲氨蝶呤新輔助化療的療效觀察[J].中華腫瘤防治雜志，2015，7（2）：21-23.

[9]Purizaca J，Meza I，Pelayo R.Early lymphoid development and microenvironmental cues in B-cell acute lymphoblastic leukemia[J].Arch Med Res，2012，43（2）：89-101.

[10]Corporation HP.Treatment of recurrent posttransplant lymphoproliferative disorder of the central nervous system with high-dose methotrexate[J].Case Rep Transplant，2013，43（2）：91-94.

[11]田飛，王燕青，白曉楠，等.大劑量甲氨蝶呤治療淋巴瘤致急性腎衰竭1例急救護(hù)理[J].齊魯護(hù)理雜志，2014，10（19）：15-17.

[12]王捷，王建華，趙軍，等.SLC19A1遺傳多態(tài)性與大劑量甲氨蝶呤化療不良反應(yīng)相關(guān)性的研究[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2013，29（6）：406-409.

Clinical significance of plasma concentration after high-doses methotrexate in the treatment of acute lymphoblastic leukemia

CHEN LieguangLU Ying
Department of Hematology，Yinzhou People's Hospital of Ningbo City，Ningbo315100，China

Objective To investigate the clinical significance of plasma concentration monitoring after high-doses of methotrexate in the treatment of acute lymphoblastic leukemia and lymphoma.Methods The plasma concentration of 46 patients with acute lymphoblastic leukemia were measured by an enzyme multiplied immunoassay technique.Their adverse reaction were observed.Results The incidence of gastrointestinal reaction and infection were significantly less in adults than that in children（P<0.05）.Meanwhile，the incidence of myelosuppression and gastrointestinal reaction were significantly less in group with CMTX48 h≤0.4 μmol/L than that in group with CMTX48 h>0.4 μmol/L（P<0.05）.Conclusion The adverse reactions of high-doses of methotrexate were mainly the gastrointestinal reaction，myelosuppression and mucosa injury.The incidence of gastrointestinal reaction and infection were less in adults than in children.The monitoring of concentration of MTX in plasma can contribute to appropriately adjust the use of CF and ensure the security and effect of MTX.

Methotrexate;EMIT;Plasma concentration;Adverse reactions

R965

A

1673-9701（2015）24-0005-03

2015-04-16）

浙江省寧波市自然科學(xué)基金項(xiàng)目（2014A610232）

▲通訊作者