脂蛋白相關磷脂酶A2、YKL-40和2型糖尿病及其大血管病變發(fā)病的相關性研究

倪文娟，王云枝

1.包頭醫(yī)學院2013級研究生，內(nèi)蒙古包頭 014010；2.內(nèi)蒙古包頭醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，內(nèi)蒙古包頭 014000

糖尿病是臨床上最為常見的疾病，屬于一種代謝紊亂性疾病，對人體的健康有著很大的威脅，除了惡性腫瘤和心血管疾病外，糖尿病是第3種非傳染性致死性疾病，導致糖尿病患者死亡的主要并發(fā)癥是大血管病變。據(jù)相關報道統(tǒng)計，有80%的糖尿病患者是因大血管病變致死的。糖尿病并發(fā)癥大血管病變主要表現(xiàn)為動脈粥樣硬化。最近幾年，有很多的糖尿病專家的研究結(jié)果表明，炎性反應是導致糖尿病患者并發(fā)大血管病變（動脈粥樣硬化）的主要致病機制。炎性因子作用于血管內(nèi)皮，能夠?qū)е卵軆?nèi)皮發(fā)生炎性反應，從而演化成動脈粥樣硬化。脂蛋白相關磷脂酶A2、YKL-40與2型糖尿病患者并發(fā)大血管病變（動脈粥樣硬化）之間有著密切的關聯(lián)，下面筆者對2型糖尿病并發(fā)大血管病變的發(fā)病機制進行綜述。

1 脂蛋白相關磷脂酶A2、YKL-40的生物學效應

1.1 脂蛋白相關磷脂酶A2的生物學效應

脂蛋白相關磷脂酶A2（Lp-PLA2）被稱作血小板活化因子，屬于一種血管炎癥蛋白酶，可以使血小板活化因子水解，從而使血小板失去活性，在一定程度上能夠減少血栓和炎癥的生成，有著抗動脈血管粥樣硬化以及抗炎的功能，與此同時，Lp-PLA2還能夠使氧化卵磷脂水解，并生成氧化型非酯化脂肪酸和溶血卵磷脂，所生成的這兩種物質(zhì)對血管內(nèi)皮起到刺激作用，使其生成細胞因子，從而使血管內(nèi)皮細胞受到損傷，引起泡沫細胞沉積、單核細胞浸潤，加速粥樣斑塊的形成，因此，Lp-PLA2有著加快動脈血管粥樣硬化的作用。Lp-PLA2通常分布于血漿中，Lp-PLA2的活性和其濃度有一定的關聯(lián)性，由此可見，Lp-PLA2很有可能和激素分泌水平相關，女性血漿中的Lp-PLA2活性要比男性血漿中的Lp-PLA2活性要低[1]。

1.2 YKL-40的生物學效應

YKL-40的生物學效應尚未明確，不過YKL-40的生物功能主要有有三大類，即：有著成纖維生長因子的作用、肝素結(jié)合能力以及促進炎性反應等。

2 Lp-PLA2、YKL-40和2型糖尿病

2.1 Lp-PLA2和2型糖尿病

近幾年，國內(nèi)外很多的醫(yī)學專家對2型糖尿病進行研究，大多數(shù)研究結(jié)果表明，2型糖尿病患者血液中的Lp-PLA2的活性和患者血液中的胰島素水平具有相關性，胰島素的抵抗（IR）程度越低，Lp-PLA2的活性也就越大[2]。

IR是導致2型糖尿病發(fā)生的重要機制，水平較低的炎性反應和氧化應激反應也對2型糖尿病的發(fā)病起到一定的作用。細胞膜表面和胰島素受體相結(jié)合，由多種蛋白酶和配體蛋白酶所組成的信號通路可以傳遞很多種信號，使細胞受到刺激，從而吸收血液中的葡萄糖，促進膽固醇的合成以及脂肪的儲存，使得毛細血管不斷的擴張，以此來改善血液循環(huán)狀況。機體在處于不斷受到炎性因子刺激的狀態(tài)下，Lp-PLA2在患者血液中的水平會上升、活性增強，促使炎性因子被聯(lián)級釋放，胰島素受體的信號反饋路線受到阻礙，在很大程度上加快了IR的進程。IR會導致血管內(nèi)皮細胞受到損害，使凝血系統(tǒng)被激活，從而引起血小板的水平上升，導致血液中的Lp-PLA2水平也跟著上升。 Lp-PLA2會促使炎性因子積極地參與到炎性反應過程中。Lp-PLA2水解會釋放很多的非酯化脂肪酸，從而引起IR機制[3]。

2.2 YKL-40和2型糖尿病

許多研究結(jié)果表明，2型糖尿病和患者血液中的YKL-40水平有著很大的相關性，但是具體的致病機制尚未得到明確。有的研究顯示，YKL-40水平和2型糖尿病患者血液中的血糖水平相關，2型糖尿病患者體內(nèi)血糖含量升高，YKL-40水平也升高，2型糖尿病患者體內(nèi)的血糖含量下降，YKL-40水平也下降，由此可見，YKL-40水平和患者體內(nèi)的血糖水平呈正相關。YKL-40很有可能是導致2型糖尿病患者肥胖、炎癥的主要機制因素，Catalhn研究證實，2型糖尿病肥胖患者血液中的YKL-40水平與IR以及炎性因子有相關性，2型糖尿病肥胖患者經(jīng)過攝入低卡路里食物輕體后，患者血液中的YKL-40水平有所降低[4]。也有研究顯示，2型糖尿病患者血液中的YKL-40水平和患者的體胖無相關性。人體內(nèi)的YKL-40水平，會受到各種因素的影響，譬如白細胞介素、腫瘤壞死因子等炎性因子。這些炎性因子會對胰島素分泌組織造成損傷，從而降低胰島素的分泌量，使得胰島素抵抗程度增強，從而導致2型糖尿病患者血液中的YKL-40水平上升[5]。

3 YKL-40、Lp-PLA2和2型糖尿病患者并發(fā)大血管病變

3.1 Lp-PLA2和2型糖尿病患者并發(fā)大血管病變

商麗娜、李華、楊再剛以及翟倩倩等人，通過對單純2型糖尿病患者，大血管病變2型糖尿病患者以及健康人血液中的Lp-PLA2水平進行檢測，檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大血管病變2型糖尿病患者血液中的Lp-PLA2水平要高于單純2型糖尿病患者血液中的Lp-PLA2水平，而單純2型糖尿病患者血液中的Lp-PLA2水平又比健康人血液中的Lp-PLA2水平要高，由此可見，Lp-PLA2水平和2型糖尿病并發(fā)大血管病變有相關性，也就是說，2型糖尿病患者血液中的Lp-PLA2水平和大血管病變（動脈粥樣硬化）有著密切的聯(lián)系，這一相關性，對檢測2型糖尿病并發(fā)大血管病變有著非常重要的價值[6]。

Lp-PLA2導致2型糖尿病患者發(fā)生大血管病變的致病機制如下：在糖尿病的病理條件下，會有大量的活性氧類物質(zhì)被釋放出來，使得血管內(nèi)皮細胞受到損害，從而釋放出炎性介質(zhì)，這些炎性因子會促使脂蛋白被氧化成低密度的脂蛋白，使得Lp-PLA2的含量和活性得到提高，Lp-PLA2參與到炎性反應過程中，使炎性反應加速，促使動脈粥樣硬化[7]。

內(nèi)膜粒細胞被活化后，會分泌出大量的Lp-PLA2，Lp-PLA2水解血管內(nèi)皮細胞，在此過程中，會有大量的非酯化脂肪酸以及溶血卵磷脂產(chǎn)生，這些物質(zhì)會加快內(nèi)膜粒細胞的活化速度，從而分泌出更多的Lp-PLA2，血液中大量的Lp-PLA2，會導致血管內(nèi)皮細胞嚴重受損，從而加速形成血管粥樣硬化[8]。

Lp-PLA2水平越高，血管粥樣硬化速度越快，Lp-PLA2會使巨噬細胞死亡，導致血管中的斑塊不再穩(wěn)定，使2型糖尿病患者并發(fā)大血管病變 （血管粥樣硬化），與此同時，Lp-PLA2還促使膠原基質(zhì)以及平滑肌細胞降解，使得粥樣硬化血管的血管壁變薄，變脆弱，因此很容易導致病變大血管破裂，從而發(fā)生2型糖尿病并發(fā)大血管病變患者發(fā)生急性內(nèi)出血事件，嚴重的威脅到2型糖尿病并發(fā)大血管病變患者的生命安全[9]。

3.2 YKL-40和2型糖尿病患者并發(fā)大血管病變

除了Lp-PLA2之外，糖尿病患者并發(fā)大血管病變還和YKL-40有關。國內(nèi)外有很多的專家對這一相關性進行了研究，大多數(shù)研究結(jié)果都顯示，YKL-40和糖尿病患者并發(fā)大血管病變有著直接的相關性，而且YKL-40水平還能夠用直接的將2型糖尿病患者大血管病變的程度反映出來，因此，除了可以檢測2型糖尿病患者血液中的Lp-PLA2水平之外，還可以通過檢測患者血液中的YKL-40水平，來判斷2型糖尿病患者大血管病變（動脈粥樣硬化）的程度，尤其適用于2型糖尿病患者大血管早期病變的診斷中。許多的研究表明，2型糖尿病患者血液中的YKL-40水平會隨著大血管的病變程度逐漸上升，由此可見，2型糖尿病患者的大血管病變程度和患者血液中的YKL-40水平呈正相關[10]。

YKL-40導致2型糖尿病患者發(fā)生大血管病變的致病機制如下：YKL-40是糖尿病患者體內(nèi)高糖基化食物最終物質(zhì)，屬于氧化應激類物質(zhì)，YKL-40會加速脂蛋白轉(zhuǎn)化成低密度脂蛋白，從而使得血管的內(nèi)皮受到嚴重的損壞，導致血管的內(nèi)皮細胞發(fā)生炎性反應。血液中的巨噬細胞在吞噬被氧化的脂蛋白后，會分泌出大量的YKL-40，使得血液中的YKL-40水平上升。血液中大量的YKL-40會直接阻斷巨噬細胞的分化，是巨噬細胞大量凋亡，并且使血管的平滑肌發(fā)生遷移或者增生，從而導致2型糖尿病患者動脈粥樣硬化的發(fā)生[11]。已有研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者并發(fā)大血管病變（動脈粥樣硬化）和白細胞介素升高有著一定的關聯(lián)性，白細胞介素水平和YKL-40水平呈正相關，由此可見，2型糖尿病患者并發(fā)大血管病變（動脈粥樣硬化）和患者血液中的YKL-40水平有著一定的相關性[12]。

4 結(jié)語

大血管病變（動脈粥樣硬化）是導致2型糖尿病患者致殘致死的主要原因，因此找出2型糖尿病患者并發(fā)大血管病變（動脈粥樣硬化）的發(fā)病機制尤為重要。有研究發(fā)現(xiàn)，炎癥是導致2型糖尿病患者并發(fā)大血管病變（動脈粥樣硬化）的主要致病因素，國內(nèi)外很多的試驗研究證實，炎性因子YKL-40、Lp-PLA2和2型糖尿病患者并發(fā)大血管病變（動脈粥樣硬化）有直接的相關性，2型糖尿病患者大血管病變（動脈粥樣硬化）越嚴重，患者血液中的YKL-40水平也就越高，由此可見。2型糖尿病患者大血管病變（動脈粥樣硬化）程度和患者血液中的YKL-40水平呈正相關；2型糖尿病患者大血管病變（動脈粥樣硬化）越嚴重，患者血液中的Lp-PLA2水平也就越高，由此可見，2型糖尿病患者大血管病變（動脈粥樣硬化）程度和患者血液中的Lp-PLA2水平呈正相關由此可見，可以通過檢測患者血液中的Lp-PLA2水平和YKL-40水平，來診斷患者的大血管病變程度。對2型糖尿病患者并發(fā)大血管病變的發(fā)病機制有所了解后，可以根據(jù)發(fā)病機制，對患者采取有效的治療措施，來提高2型糖尿病患者并大血管病變的臨床治療效果。

[1]商麗娜,李華,楊再剛,等.脂蛋白相關磷脂酶A_2與2型糖尿病大血管病變相關性研究[J].中國全科醫(yī)學,2012,15(12):1326-1331.

[2]楊冰,王衛(wèi)淑,裴志強,等.脂蛋白相關磷脂酶A2與2型糖尿病及血管并發(fā)癥相關性研究[J].中華實用診斷與治療雜志,2011,25(1):24-27.

[3]岳志紅,賈玫,李珊珊.脂蛋白相關磷脂酶A_2酶活性水平及其I198T基因多態(tài)性與2型糖尿病的相關性研究[J].中國實驗診斷學,2013,17(12):2178-2182.

[4]王瑋,張萍.2型糖尿病患者脂蛋白相關磷脂酶A2活性變化的特征[J].內(nèi)蒙古醫(yī)學雜志,2014,46(6):647-651.

[5]羅卓章,王運林,姚培偉,等.2型糖尿病患者血清Lp-PLA2水平變化及與糖尿病下肢血管病變的相關性研究[J].白求恩醫(yī)學雜志,2015,13(1):65-66.

[6]秦玲,李海濤,鄭德清,等.脂蛋白相關性磷脂酶A2與冠心病合并2型糖尿病關系研究進展[J].中國煤炭工業(yè)醫(yī)學雜志,2012,15(9):1475-1477.

[7]王樹峰,楊麗,劉寅.脂蛋白相關磷脂酶A_2與冠心病和2型糖尿病的關系[J].天津醫(yī)科大學學報,2013,19(6):456-477.

[8]王樹峰,楊麗,劉寅.脂蛋白相關磷脂酶A_2與冠心病和2型糖尿病的關系[J].天津醫(yī)科大學學報,2013,19(6):456-458.

[9]岳志紅,賈玫,李珊珊.脂蛋白相關磷脂酶A_2酶活性水平及其I198T基因多態(tài)性與2型糖尿病的相關性研究[J].中國實驗診斷學,2013,17(12):2178-2182.

[10]商麗娜,李華,楊再剛,等.脂蛋白相關磷脂酶A_2與2型糖尿病大血管病變相關性研究[J].中國全科醫(yī)學,2012,15(12):1326-1331.

[11]張麗麗,張曉乾,郭志新等.內(nèi)脂素與2型糖尿病及其大血管病變的關系[J].中國藥物與臨床,2012,12(6):727-729.

[12]楊雪梅,李茵茵,林姍姍,等.PPARγ2基因 Pro12Ala多態(tài)性與2型糖尿病及其大血管病變的相關性[J].實用醫(yī)學雜志,2010,26(1):74-75.