糖化白蛋白的臨床應用與展望

包玉倩

上海交通大學附屬第六人民醫院內分泌代謝科/上海市糖尿病臨床醫學中心

糖化白蛋白的臨床應用與展望

包玉倩

上海交通大學附屬第六人民醫院內分泌代謝科/上海市糖尿病臨床醫學中心

糖化白蛋白（GA）是反映機體近2～3周內平均血糖水平的指標，因其不受血清蛋白量、抗凝劑、非特異性還原物質等的影響，成為評價糖尿病患者短期糖代謝控制狀況的有效指標。《中國血糖監測臨床應用指南》已將GA列為血糖控制監測的有效方法之一［1］。但是部分專業人員對GA的臨床應用及意義認識仍不充分，比如GA在哪些方面更具有應用優勢？GA對于預測糖尿病慢性并發癥是否有價值？篩查或診斷糖尿病時GA的理想切點究竟是多少？本文就上述問題逐一介紹。

糖化白蛋白替代果糖胺

糖化血清蛋白（GSP）是糖化白蛋白的“前身”，因其結構與果糖胺（FA）類似，故將GSP測定稱為果糖胺測定。GSP由血漿葡萄糖的羰基與血液中血漿蛋白（血漿蛋白中約70%為白蛋白）分子末端的自由氨基發生非酶促糖基化反應，產生不穩定且可逆的醛亞胺，經過分子結構重排反應，形成高分子酮胺物質，所形成的量與血糖濃度有關［1］。由于白蛋白在血液中濃度比較穩定，半衰期達17～19天，故GSP測定可反映機體近2～3周內的平均血糖濃度。

糖化白蛋白是以GSP測定為基礎的定量檢測。在通過計算血清白蛋白及糖化白蛋白的百分比后得出GA水平［2］。與GSP測定相比，GA的檢測不受血中蛋白量變化的影響。由于低蛋白血癥及白蛋白轉化異常等情況極易干擾GSP的測定，因此針對肝硬化、腎病綜合征、異常蛋白血癥及急性時相反應等患者而言，GA的測定結果通常比GSP更為可靠［3］。再者，血清中的非特異性還原物質也可發生非酶促反應，同時不同蛋白組分的非酶糖化反應率不一，影響GSP測定的特異性，而GA可以不受非特異性還原物質的影響。

糖化白蛋白的應用優勢

長久以來糖化血紅蛋白（HbA1c）被視為評價糖尿病患者長期血糖控制狀況的金標準［4］。而糖化白蛋白作為反映短期糖代謝狀況的指標，在近期總體血糖水平的評估、初診糖尿病患者的降糖療效評價等方面較HbA1c更有優勢。

反映短期血糖水平

HbA1c通常代表近2～3個月的平均血糖狀況，因此不適用于糖尿病治療方案調整后短期療效的評判。由于白蛋白與血糖的結合速度比血紅蛋白更快，所以GA對于短期內血糖變化較HbA1c敏感。周健等研究發現，在新診斷2型糖尿病患者血糖控制不佳期間，采用為期兩周的胰島素強化方案進行初始治療后，HbA1c及GA的平均變化率分別為0.9%、10.6%，GA的變化率是HbA1c的10倍之多［5］。由此可見，短期內血糖變化較大時，監測GA的價值優于HbA1c。相比HbA1c，GA更適用于短期住院治療、新診斷糖尿病患者，尤其適合作為評價降糖方案調整后的短期療效的指標。

鑒別隱匿性糖尿病

非糖尿病個體在急性應激情況下會產生短暫的高血糖情況，有時難以跟隱匿性糖尿病區分。有研究對2058例骨折創傷人群進行調查，發現采用GA檢測有助于區分暫時性或持續性的高血糖狀態，可鑒別隱匿性糖尿病和應激性高血糖［6］。

適用于妊娠期糖尿病

針對妊娠期糖尿病患者，GA較HbA1c更為理想。由于懷孕期間飲食量及結構變化較大，易導致血糖波動，同時孕晚期易產生缺鐵性貧血，故HbA1c無法精確反映總體血糖水平。相對而言，GA不受鐵蛋白代謝的干擾且對短期內血糖的變化比較敏感，更適合用于妊娠期糖尿病患者。

GA與HbA1c的換算

日本學者的研究提示，在2型糖尿病患者中HbA1c為6.5%時對應的GA值為19.5%［7］。馬曉靜等對新診斷2型糖尿病人群的資料進行分析后發現，HbAlc為6.5%時所對應的GA值為19.6%，在包含正常糖耐量、糖調節受損及新診斷2型糖尿病人群中發現HbAlc為6.5%所對應的GA值為18.5%。GA測定值大約是HbAlc的3倍。進一步分析見到HbAlc每增加l%，GA約增加2.87%［8］。

糖化白蛋白與動脈粥樣硬化

在橫斷面人群研究中見到，GA與頸動脈內膜中層厚度（C-IMT）、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病及病變程度相關。馬曉靜等通過對640例無心血管疾病史及頸動脈斑塊的糖調節受損人群進行研究，發現HbA1c及GA水平均可反映亞臨床動脈粥樣硬化指標—頸動脈內膜厚度的發生風險。而在行冠脈造影檢查的心血管高危患者中，GA與冠心病及其病變程度均呈獨立相關，且其對冠心病的識別價值要優于HbA1c［9］。沈衛峰等研究發現GA≥19%是2型糖尿病患者發生冠心病的獨立危險因素，GA≥21%就可提示冠狀動脈3支病變［10-11］。GA是糖尿病患者體內主要的早期糖基化產物，通過誘導血管壁的氧化應激、損傷內皮細胞功能、干擾膽固醇代謝、抑制高密度脂蛋白的抗炎作用、加速血管平滑肌細胞的增殖和遷移等病理過程，從而促使動脈粥樣硬化和糖尿病大血管并發癥的發生與發展。

糖化白蛋白與糖尿病微血管病變

GA與糖尿病視網膜病變

目前相關的研究資料較少。通過橫斷面人群研究，李青等發現GA＞17%者較GA≤17%者的糖尿病視網膜病變的檢出率高出10%［12］。潘潔敏等對359例2型糖尿病患者進行兩次眼底攝片，首次攝片時間與再次攝片時間相隔5年，該前瞻性研究的結果顯示除HbA1c外，GA也可作為預測糖尿病視網膜病變的有效指標，其預測病變進展的切點為21.85%［13］。GA既可直接損害視神經，也可經過炎性反應介質，進一步誘導小神經膠質細胞高表達巨噬細胞集落刺激因子受體，引起視網膜的炎性反應［14］。此外，GA被血管內皮細胞吞噬后沉積于血管壁，激發了血管炎性病變，促進糖尿病視網膜病變的發生及發展。

GA與糖尿病腎臟病變

有研究對157例1型糖尿病患者進行為期平均2.8年的隨訪，每3～6月測定一次HbA1c及GA水平，結果見到糖尿病腎病進展組中的平均GA水平明顯高于未進展組（29.3% 比 24.0%），GA是糖尿病腎臟病變進展的獨立影響因素，其預測價值要高于HbA1c［15］。另有來自444例終末期糖尿病腎病患者的研究顯示，經過平均2.25年的隨訪，GA相較HbA1c和隨機血糖，對患者的死亡風險與住院率具有更高的預測價值［16］。持續高水平的GA作為引發糖尿病腎病的重要因素之一，可刺激腎小球系膜細胞、內皮細胞高表達轉化生長因子原β1、細胞外基質蛋白等，進而破壞腎小球濾過膜的完整性。此外，GA還可激活還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶，從而參與介導氧化應激損傷。對持續高血糖狀態下的小鼠使用抑制GA生成的藥物，可減少其腎臟型膠原的分泌，降低蛋白尿并減緩腎小球硬化［17］。因此，降低GA水平甚至可能成為未來治療糖尿病腎病的新思路。

糖化白蛋白在糖尿病篩查與診斷中的應用

GA對于近期血糖監測、評價短期降糖療效等方面有重要臨床價值，在篩查與診斷糖尿病方面的作用也有報道。

篩查糖尿病

相較于HbA1c，GA同樣適用于糖尿病的篩查，已在國內引發不少學者的研究興趣。Ma等的橫斷面研究發現，來自上海的1971例具有糖尿病高危背景的門診患者中，GA≥17.1%可篩查出大部分未經診斷的糖尿病患者［18］。另有來自北京地區的研究顯示，GA的正常值上限為16.87%，與上述研究的篩查切點相近。當然，GA是否能作為糖尿病的篩查指標仍有待進一步大樣本、前瞻性流行病學研究。

診斷糖尿病

日本學者對1575例既往無糖尿病史的社區人群進行研究，資料分析GA≥15.5%可作為普通人群預測早期糖尿病的理想指標，其所對應的空腹血糖是6.0 mmol/L，該研究認為GA可作為目前糖尿病診斷的有效補充［19］。國內學者對509例糖尿病高危人群的調查資料分析，結果顯示GA診斷糖尿病的最佳切點為17.45%，其靈敏度和特異度分別達70.1%與91.6%。

簡言之，GA作為血糖管理中的重要監測指標，尤其在評價短期糖代謝控制狀況、鑒別應激性高血糖等方面的價值毋庸置疑。除此之外，GA能否作為糖尿病慢性并發癥的預測指標亦是近年國內外的關注熱點。雖然GA與血糖濃度和高血糖持續時間呈正相關，并可通過諸多途徑導致糖尿病慢性并發癥的發生和發展，但是由于GA在臨床的應用時間不長，未來尚需進行更多相關的大規模臨床研究，以進一步評判GA在糖尿病篩查、診斷及預測慢性并發癥等方面的作用，為GA在臨床上的合理應用提供充分的循證醫學證據。

1 中華醫學會糖尿病學分會. 中國血糖監測臨床應用指南（2015年版）. 中華糖尿病雜志，2015，7（10）：603-613.

2 Kouzuma T， Uemastu Y， Usami T， et al. Study of glycated amino acid elimination reaction for an improved enzymatic glycated albumin measurement method. Clin Chim Acta，2004，346（2）：135-143.

3 項坤三，張如根，徐瑾，等. 血漿果糖胺測定在糖尿病臨床的應用. 中華內分泌代謝雜志，1990，6：143-145.

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7 Takahashi S， Uchino H， Shimizu T， et al. Comparison of glycated albumin （GA） and glycated hemoglobin （HbA1c） in type 2 diabetic patients： usefulness of GA for evaluation of short-term changes in glycemic control. Endocr J，2007，54（1）：139-144.

8 馬曉靜，包玉倩，周健，等. 不同糖代謝狀態人群糖化血清白蛋白與HbA1c的相關性分析. 中華內分泌代謝雜志，2010，26（6）：452-455.

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11 Shen Y， Pu LJ， Lu L， et al. Glycated albumin is superior to hemoglobin A1c for evaluating the presence and severity of coronary artery disease in type 2 diabetic patients. Cardiology，2012，123（2）：84-90.

12 李青，張磊，潘潔敏等. 2型糖尿病住院患者微血管病變危險因素分析. 復旦學報（醫學版），2010，37（2）：211-215.

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17 Cohen MP， Hud E， Shea E， et al. Normalizing glycated albumin reduces increased urinary collagen IV and prevents renal insufficiency in diabetic db/db mice. Metabolism，2002，51（7）：901-905.

18 Ma X， Pan J， Bao Y， et al. Combined assessment of glycated albumin and fasting plasma glucose improves the detection of diabetes in Chinese subjects. Clin Exp Pharmacol Physiol，2010，37（10）：974-979.

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10.3969/j.issn.1672-7851.2015.12.009