大黃在糖尿病治療中作用機制研究進展

王收寶，尹虹

蘭州市第一人民醫院內分泌科，甘肅 蘭州 730050

大黃在糖尿病治療中作用機制研究進展

王收寶，尹虹

蘭州市第一人民醫院內分泌科，甘肅 蘭州 730050

大黃為常用中藥,含大黃素、大黃酸、大黃酚、番瀉甙、二苯乙烯甙類、色酮類、萘酚甙類、苯丁酮類、多糖、揮發性成分、鞣質等多種有機成分和鈣、鐵、鎂等微量元素,成分復雜，作用多樣，臨床應用廣泛。隨著現代醫學科技地發展，對大黃的有效成分及其分子結構和藥理作用認識不斷深入。現代醫學認為,大黃可用于通便、抗炎、抗腫瘤、免疫調節、消化性潰瘍止血、利膽排石、胰腺炎、抗動脈粥樣硬化、調脂降糖等。大黃可作用于糖尿病發生、發展的多個環節，對糖尿病的治療有著廣闊的前景。該文就大黃在治療糖尿病及其慢性并發癥中的作用機制進行綜述。

大黃；糖尿病作用機制；進展

大黃為臨床常用中藥，藥用歷史悠久，功效獨特。中醫理論認為，大黃性味苦寒，具有瀉下攻積、瀉火解毒、活血祛瘀、清泄濕熱、逐瘀通經的功能。《神農本草經》記載：大黃“下瘀血，涼血止血，行瘀通經，破徵瘕積聚，食積痞滿、瀉熱通便，推陳致新，通利谷食，安和五臟”。根據現代醫學，大黃為蓼科的多年生草本植物，葉柄肥厚，其干燥根莖部位做為藥用。藥物化學分析表明，大黃含蒽醌類、二苯乙烯甙類、色酮類、萘酚甙類、苯丁酮類、多糖、揮發性成分、鞣質等多種有機成分和鈣、鐵、鎂等微量元素[1]，蒽醌類化合物包括大黃素（emodin）、大黃酸（rhein）、大黃酚（chrysophanol）、番瀉甙（sennoside）等。大黃成分復雜，因而是一味具有多靶點、多功能的藥物。廣泛用于通便、抗炎、抗腫瘤、免疫調節、消化性潰瘍止血、利膽排石、胰腺炎、抗動脈粥樣硬化、調脂降糖等。該文就大黃在糖尿病中的應用及機制進行綜述，現報道如下。

1 抗炎作用

研究顯示,肥胖癥、胰島素抵抗、2型糖尿病（T2DM）、動脈粥樣硬化等代謝異常的發生發展過程實質上與全身性慢性低度炎癥狀態有著重要的聯系[2]。大黃抗炎不僅限于傳統理論中的抗菌消炎作用，而涉及到了炎性反應的多個環節，這就為大黃在糖尿病中的應用提供了藥理學依據。實驗研究顯示，對于內毒素激發的巨噬細胞內鈣離子升高，大黃酸具有顯著的抑制作用，同時大黃酸有提高細胞內環磷酸腺苷(cAMP)水平的功能，從而對巨噬細胞脂類性介質活化過程有明顯抑制作用[3]。N F-κB是一種具有多種多向轉錄調節作用的參與免疫調控的蛋白質因子，同時參與多種生理病理過程的基因轉錄，能夠介導炎癥。有研究報道，實驗中db/db小鼠胰腺內表達N F-κB的細胞明顯增多，大黃酸治療對db/db小鼠的葡萄糖耐量有明顯改善作用，能夠恢復早期胰島素分泌功能，且胰腺內N F-κB染色明顯稀疏且微弱，說明大黃酸通過抑制N F-κB表達，抑制胰島細胞的炎癥損傷[4]。

2 降糖作用

胰島素抵抗是2型糖尿病（T2DM）一個主要特征。研究顯示，大黃素具有與噻唑烷二酮類藥物相類似作用，能夠促進(GLUT4)及葡萄糖轉運蛋白-1(GLUT1)的表達，對過氧化物酶體增殖物激活物受體-γ(PPAR-γ)的表達有促進作用，能提高胰島素敏感程度，有效降低血糖[5]。對四氧嘧啶所致的血糖水平升高大黃多糖有明顯的抑制作用，表明大黃多糖可能有減弱胰島β細胞地損傷，改善β細胞功能的作用[6]。胰島素主要信號通過磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/Akt通路傳導，PI3K/Akt通路中的負性調節因子是PTEN。PTEN質粒轉染3T3-L1脂肪細胞經后，使IL-6和PTEN基因表達增加，大黃素對經質粒轉染的脂肪細胞作用，能夠降低IL-6的含量，使PTEN基因和蛋白的表達降低，說明大黃素可通過抑制PTEN，使脂肪組織中炎癥因子減少釋放，對胰島素的抵抗起到改善作用[7]。宋冰等[8]研究證實，大黃素能使KKAy糖尿病小鼠GLUT-4mRNA及脂肪組織PPARmRNA表達增加，能有效降低KKAy糖尿病小鼠的血脂和血糖水平。提示大黃素通過增加KKAy糖尿病小鼠GLUT-4mRNA及PPAR-γ表達，促進脂肪組織對葡萄糖的攝取。聶昌平等[9]發現從貴州民族藥材土大黃中提取的物質能夠有效抑制α-萄糖苷酶。從大黃中分離得到1個活性組分TDH-3和2個單體化合物，活性組分對α-葡萄糖苷酶的活性有強烈的抑制作用（IC50約為1.15 ug/mL），比較陽性對照藥阿卡波糖其活性更強(IC50=175.97 ug/mL)。

3 調脂作用

大黃醇提物通過其降低游離脂酸（FFA）水平及甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）水平，使血脂和脂蛋白脂酶活性降低，使FFA抑制葡萄糖利用減輕，有效增加胰島素敏感性[10]。實驗證實大黃酸對糖尿病db/db小鼠血清中TG、TC與LDL等水平明顯降低，其作用與辛伐他汀相似[11]。說明大黃對糖尿病并發血管疾病的發生，具有一定的預防作用。

4 抗氧化作用

超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)能夠有效反映氧化和抗氧化損傷的指標[12]，通過影響二者造成的結果可反映藥物的抗氧化能力。大黃能清除多種活性氧及自由基，抑制脂質過氧化，還能升高血清SOD的活性，清除四氧嘧啶產生的-OH自由基對胰腺組織毒性作用。此外大黃多糖中的葡萄糖醛酸含量較高，具有絡合劑性質，帶有負電性，有較強的還原性，促進了大黃多糖抗氧化作用[13]。

5 抑制腎小球肥大和系膜基質（ECM）增生

高糖能夠促進腎小球系膜細胞（GMC）增殖與纖維連接蛋白（FN）表達。大黃素能夠阻斷GMC由G期到S期的轉換，從而阻斷由高糖誘導的GMC增殖，并抑制高糖誘導FN高表達。研究發現，30 umol/L大黃素能明顯抑制高糖培養的GMC增殖與FN高表達，其作用與SB3580（p38MAPK特異性抑制劑）相似，提示大黃素的上述作用機制可能與抑制p38MAPK的活化密切相關[14]。TGF-β1是最重要的促纖維化生長因子，可沉積細胞外基質(ECM)，增大腎臟固有細胞、使腎小球逐步硬化，腎臟間質逐漸纖維化[15]。葡萄糖轉運蛋白1 (GLUT1)基因轉染系膜細胞（MCGT1)中己糖胺通路(HBP)的過度活動，可能導致TGF-β1和p21蛋白的高表達，使腎小球細胞肥大和細胞外基質表達增加。大黃酸治療糖尿病腎病可能機制為通過抑制己糖胺通路（HBP），降低p21和TGF-β1蛋白表達，減輕細胞肥大，減少ECM地合成[16]。在體外用TGF-β1刺激腎小管上皮細胞，增加了ECM合成，使細胞肥大增生，同時加以不同濃度大黃酸，腎小管上皮細胞肥大增生情況明顯逆轉，有效抑制ECM合成，降低細胞外基質中膠原Ⅳ纖維與FNmRNA的表達水平，證實大黃酸TGF-β1下游途徑具有阻斷作用[17]。動物實驗研究顯示，模型組、大黃酸組腎皮質PPAR-γ、TGF-β1蛋白及mRNA顯著高于正常對照組，大黃酸組PPAR-γ蛋白及mRNA值顯著高于模型組，TGF-β1蛋白及mRNA顯著低于模型組。同時與模型組比較,大黃酸組大鼠血糖、血脂及24 h尿蛋白水平均顯著降低。提示糖尿病肥胖大鼠的腎皮質存在明顯PPAR-γ、TGF-β1高表達情況,給予大鼠大黃酸治療后,模型大鼠血糖、血脂及尿蛋白顯著改善。且腎皮質PPAR-γ表達顯著增高,TGF-β1表達顯著降低，說明其作用與調節PPAR-γ、TGF-β1表達有關[18]。

6 結語

綜上所述，糖尿病的機制復雜，治療需要通過多個環節和靶點。中藥大黃具有多種成分與功效，能夠達到多環節治療作用，在糖尿病及并發癥的治療中效果明顯。隨著醫學科學技術的發展以及醫學分子生物學的迅速發展，深入開展對傳統的中藥大黃的藥理研究，更好地開發其藥用價值，對臨床治療有著深遠的意義。

[1]鄭虎占,董澤宏,佘靖,等.中藥現代研究與應用[M].第一卷.北京：學苑出版社，1996:367-370.

[2]Wang,Q.,X.Zhai,X.Chen,et al.Dysregulation of circulating CD4+CXCR5+T cells in type 2 diabetes mellitus[J]. APMIS,2015,123(2):146-151.

[3]Ding,Y.,L.Zhao,H.Mei,et al.Exploration of Emodin to treat alpha-naphthylisothiocyanate-induced cholestatic hepatitis via anti-inflammatory pathway[J].Eur J Pharmacol, 2008,590(1-3):377-386.

[4]黃淼,馬健,楊翠華,等.大黃酸對db/db小鼠胰島功能及炎癥氧化損傷標志物表達的影響[J].中國藥物與臨床,2013，13 (8):976-979，1109.

[5]Lee,M.S.,C.B.Sohn.Anti-diabetic properties of chrysophanol and its glucoside from rhubarb rhizome[J].Biol Pharm Bull,2008,31(11):2154-2157.

[6]楊耀芳,沈曉英,錢巍,等.大黃濬蟲丸對四氧嘧啶型糖尿病小鼠降血糖作用研究[J].中國實驗方劑學雜志,2010(2): 104-106.

[7]田雪,賴文芳,向青,等.大黃素對3T3-L1脂肪細胞PTEN的抑制作用[J].福建中醫藥,2015(1):57-58.

[8]宋冰.大黃素改善KKAy胰島素抵抗糖尿病小鼠作用機制的研究[D].沈陽：遼寧中醫藥大學,2012.

[9]聶昌平,蔣文雯,王興遠,等.民族藥材土大黃中α-葡萄糖苷酶抑制劑的初步研究[J].時珍國醫國藥,2013，24(6): 1399-1401.

[10]李瑩瑩,于世家.大黃醇提物對糖尿病肥胖大鼠ir及ffa等影響的研究[J].實用糖尿病雜志,2008,4(1):40-41.

[11]Gao,Q.,W.S.Qin,Z.H.Jia,et al.Rhein improves renal lesion and ameliorates dyslipidemia in db/db mice with diabetic nephropathy[J].PlantaMed,2010,76(1):27-33.

[12]Injac,R.,M.Boskovic,M.Perse,et al.Acute doxorubicin nephrotoxicity in rats with malignant neoplasm can be successfully treated with fullerenol C60(OH)24 via suppression of oxidative stress[J].Pharmacol Rep,2008,60(5):742-749.

[13]王鎂,于世家,劉慶陽.大黃酸對肥胖糖尿病大鼠腎組織氧化應激的影響[J].中華中醫藥學刊,2011，29(7):1559-1560.

[14]李學娟,陳澤彬,魏紅,等.大黃素對高糖培養的GMC增殖、FN表達及p38MAPK的影響[J].中國藥理學通報,2014，30(2):233-238.

[15]Castro,N.E.,M.Kato,J.T.Park,et al.Transforming growth factor beta1(TGF-beta1)enhances expression of profibrotic genes through a novel signaling cascade and microRNAs in renal mesangial cells[J].J Biol Chem,2014,289(42): 29001-29013.

[16]Zheng,J.M.,J.M.Zhu,L.S.Li,et al.Rhein reverses the diabetic phenotype of mesangial cells over-expressing the glucose transporter(GLUT1)by inhibiting the hexosamine pathway[J].Br J Pharmacol,2008,153(7):1456-1464.

[17]Chen,T.F.,M.Chen.Interventional effects of emodin on transforming growth factor-beta1/integrin-linked kinase signal way in interleukin-1beta-induced transdifferen tiation of rat tubular epithelial-myofibroblasts[J].Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao,2009,7(1):59.

[18]陳才銘,張苗苗,胡利明.大黃酸對肥胖糖尿病大鼠腎皮質PPARγ和TGF-β_1表達的影響[J].中藥材,2015(4):810-812.（收稿日期：2015-06-13）

R59

1

王收寶(1973.5-)，男，甘肅蘭州人，碩士，主治醫生，研究方向：糖尿病慢性并發癥治療。

尹虹（1965.6-），男，甘肅蘭州人，本科，主任醫師，研究方向：糖尿病慢性并發癥治療。