依折麥布及其聯合治療的研究進展

余逸超，張　健(綜述)，龍明智(審校)

(1.南京醫科大學第二附屬醫院心臟科，南京 210011； 2.南京醫科大學第一附屬醫院心臟科，南京 210029)

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依折麥布及其聯合治療的研究進展

余逸超1△，張健2(綜述)，龍明智1※(審校)

(1.南京醫科大學第二附屬醫院心臟科，南京 210011； 2.南京醫科大學第一附屬醫院心臟科，南京 210029)

摘要：依折麥布作為小腸膽固醇吸收抑制劑，在降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油及載脂蛋白B的同時，可提升高密度脂蛋白膽固醇水平；此外，依折麥布尚有抗炎、抗動脈粥樣硬化等作用，可進一步降低心血管事件風險；且依折麥布在具有較高安全性的同時，不升高血清前蛋白轉化酶枯草溶菌素9的水平，故而不影響血清低密度脂蛋白膽固醇的代謝。該文就依折麥布的作用機制、單用及與他汀聯合用藥的研究進展予以綜述。

關鍵詞：依折麥布；藥理學機制；藥理作用；安全性

國家膽固醇教育計劃成人治療小組Ⅲ方針已推薦將有高風險因素的心血管患者的低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)降至1.82 mmol/L以下[1]。然而有試驗表明，在單用他汀治療的患者中，僅有2/3的患者有心血管高危因素，其LDL-C可降至2.6 mmol/L 以下，并且僅不到1/3 的患者LDL-C可降至目標值1.82 mmol/L以下[2]。有薈萃分析顯示，諸如貝特類、煙酸類、依折麥布等非他汀治療，也可在降低LDL-C的同時，減少冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的風險[3]。這些結果顯示，在他汀治療基礎上聯用其他降脂藥可更進一步降低LDL-C水平。而他汀類與貝特類、他汀類與煙酸類聯用均未得到廣泛應用，是因為潛在的肌病、肝毒性風險或患者的低耐受性。依折麥布因其特殊代謝途徑而具有較高的安全性和耐受性，成為當前與他汀類聯合治療策略的理想選擇。現就依折麥布及其聯合治療的研究進展予以綜述。

1藥理學機制

1.1依折麥布的作用途徑依折麥布對膽固醇吸收的選擇性抑制靶點為空腸刷狀緣Ni-emann-Pick C1樣蛋白(NPC1L1)[4]。藥物代謝實驗幾乎未發現依折麥布經細胞色素P450途徑代謝，故極少干預其他藥物代謝[5]。

1.2依折麥布與他汀聯合治療的優勢他汀類藥物可顯著降低LDL-C水平，通過劑量依賴方式最高使其下降60%[6]。然而，他汀類藥物阻止肝膽固醇合成的同時，亦可代償性增加肝LDL-C受體水平，增加血漿LDL-C吸收入肝，增加腸道對膽固醇的吸收。在動物模型中，依折麥布單一治療組3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶表達呈代償性增加趨勢[7]。因此，依折麥布與他汀聯合治療高脂血癥將起到協同調脂作用[8]。

2依折麥布的藥理作用

2.1依折麥布與腸道內膽固醇的吸收依折麥布可通過抑制NPC1L1蛋白來減少膽固醇的吸收，NPC1L1蛋白能促進腸膽固醇的吸收，它的缺乏可導致膽固醇吸收減少約70%[9]。Stitziel等[10]根據基因測序，發現了15種使NPC1L1蛋白功能缺失的基因突變，這些基因突變攜帶者血清中LDL-C的水平明顯低于非基因突變攜帶者血清中的LDL-C水平。目前認為，NPC1L1蛋白是依折麥布的主要作用靶點，高密度脂蛋白受體與CD36可能是依折麥布的潛在作用位點[11]。依折麥布在胰島素抵抗的個體中，其減少膽固醇吸收的效果還不是特別清楚。然而，研究顯示，對一種有代謝綜合征和胰島素抵抗的大鼠(JCR:LA大鼠)用依折麥布治療8周，無論是單用還是和他汀類聯用，與未經治療的JCR:LA大鼠相比，膽固醇吸收明顯減少[12]。

2.2依折麥布與膽固醇的積累Mangat等[12]用熒光動脈灌注研究發現，JCR:LA-cp大鼠與體型較瘦的無胰島素抵抗大鼠相比，動脈壁更易形成脂蛋白(伴隨大量膽固醇)的積聚；且依折麥布治療組的JCR:LA-cp大鼠，相比未經依折麥布治療組，頸動脈內脂蛋白(伴隨大量膽固醇)有明顯減少，而且與單用依折麥布組相比，依折麥布聯合他汀類治療組對抗動脈壁膽固醇的沉積作用更強[13]。以上發現均證實，依折麥布能夠減少動脈壁膽固醇的沉積，同時也表明依折麥布聯合他汀類藥物治療可更有效降低動脈壁膽固醇水平。此外，VYCTOR 試驗也有類似結果，依折麥布聯合他汀類藥物治療，其頸動脈內膜厚度明顯減少[14]。

2.3依折麥布與血小板聚集盡管過去很多試驗表明依折麥布可減少血小板聚集[15]，但最近Camargo等[16]發現，依折麥布聯合辛伐他汀并沒有在阿司匹林或氯吡格雷的基礎上進一步減少血小板聚集；該試驗將冠心病的對象隨機分為4組接受1周的治療并加以評估，組1：阿司匹林100 mg/d；組2：阿司匹林100 mg/d+辛伐他汀40 mg/d+依折麥布10 mg/d；組3：氯吡格雷75 mg/d(首劑量負荷300 mg)+辛伐他汀40 mg/d+依折麥布10 mg/d；組4：氯吡格雷75 mg/d；結果發現，總膽固醇、LDL-C、三酰甘油水平在組2及組3中均<組1及組4(P<0.05)；在經過阿司匹林(花生四烯酸：組1<組3及組4，P=0.034)或氯吡格雷(腺苷：組3及組4<組1及組2，P<0.0001)治療后，血小板聚集均減弱；而辛伐他汀40 mg/d 加依折麥布10 mg/d并沒有改變血小板聚集情況。該研究推測，辛伐他汀加依折麥布的聯合療法減少心血管事件可能與其降脂及改善內皮功能有關。

2.4依折麥布與抗炎Tobaru等[17]選擇了單用他汀治療未達標的冠狀動脈疾病患者，加用依折麥布10 mg治療12周， 結果發現，加用依折麥布后，12周時水平與初始水平對比，總膽固醇[(4.5±0.9)mmol/L比(5.2±0.8) mmol/L，P<0.001]，LDL-C[(0.14±0.8)mmol/L比(0.17±0.09) mmol/L，P<0.05],脂蛋白殘粒膽固醇[(0.14±0.8) mmol/L比 (0.17±0.09) mmol/L，P<0.05]均呈顯著下降；此外，LDL-C/高密度脂蛋白水平比值亦有明顯下降[(0.05±0.02) mmol/L比(0.06±0.02) mmol/L,P<0.001]；LDL-C達標患者的所占比重也明顯增加(65.4%比0%,P<0.001)，但是高敏C反應蛋白在治療前后并未有明顯變化；另一炎性標志物——腫瘤壞死因子表達水平在治療后著顯下降[(0.96±0.24) ng/L比(1.36±1.06) ng/L,P<0.05]。該研究提示，他汀聯用依折麥布者LDL達標人數顯著增加，腫瘤壞死因子表達水平顯著下降。Moutzouri等[18]選擇了153例高脂血癥患者，隨機分配到3個實驗組，分別給予辛伐他汀40 mg/d、辛伐他汀10 mg/d 聯合依折麥布10 mg/d、瑞舒伐他汀10 mg/d，治療12周；并分別測定在治療開始前和治療12周后患者體內的8異構前列腺素F2α水平；結果治療后與治療前相比，3個實驗組中8異構前列腺素F2α水平均顯著下降(分別下降了10%、8%和6%，P<0.05)，而下降程度在3個實驗組中的差異無統計學意義。這一研究結果表明，依折麥布10 mg/d聯合辛伐他汀10 mg/d，和辛伐他汀40 mg/d及瑞舒伐他汀10 mg/d一樣，也可降低炎性標志物8異構前列腺素F2α的水平。此外，最近研究發現，給予非酒精性脂肪肝患者服用依折麥布10 mg/d，治療6個月,結果顯示，依折麥布可有效改善非酒精性脂肪肝患者的肝纖維化[19]。這一結果也鼓舞了更多學者進一步研究依折麥布的其他藥理學作用。

3安全性

無論應用依折麥布單一治療，或與他汀類調脂藥物聯合降脂治療，均具有較高安全性[20-21]。當依折麥布單一治療時，可能導致丙氨酸轉氨酶或天冬氨酸轉氨酶升高，升高的程度一般為轉氨酶正常值上限的3倍以內,且與安慰劑對照組比較，這一影響差異并無統計學意義[20]。而且，依折麥布和他汀類聯合降脂治療所導致的肝酶升高，與他汀類單獨降脂治療時所致肝酶升高相比，其差異并無統計學意義[21]。Morrone等[22]薈萃分析了由14471個對象構成的18個他汀/依折麥布+他汀/安慰劑的隨機對照試驗，結果顯示，肝酶升高的發生率在兩組間差異無統計學意義。致命性肝衰竭，無論單用依折麥布或是依折麥布聯合其他降脂藥物治療均罕見，僅有個別病例報道[23-25]。伴或不伴肌炎的肌痛以及肌酸激酶的升高在他汀治療中相對常見[26]。然而在他汀治療的基礎上聯合使用依折麥布，與單用他汀治療相比，并不會增加肌酸激酶升高的發生率；一組含7個隨機對照試驗薈萃分析顯示，單用依折麥布治療或者是依折麥布聯合他汀治療，與安慰劑或是單用他汀療法作對照，并不增加發生肌炎風險[27]。近來流行病學調查引發了大眾對于低總血漿膽固醇水平可能增加腫瘤發生風險的擔憂[28]。SEAS研究提示了他汀和依折麥布聯合治療導致低膽固醇血癥,進而引發腫瘤的可能[29]。然而，更大規模關于依折麥布聯合他汀治療的試驗——SHARP試驗并不支持這一結論，該試驗分析發現，他汀聯合依折麥布與單用他汀比較，其腫瘤發生的差異并無統計學意義[30]。近年來發現,血清前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)可影響血清LDL的代謝從而使血清LDL升高，因此目前也有不少研究著力于那些廣泛應用的降脂藥對血清PCSK9的影響。2013年，Berthold等[31]在72例健康受試者身上進行了一項單中心、隨機的開放試驗，設立了辛伐他汀組、依折麥布組及辛伐他汀與依折麥布聯用組，進行了為期14 d的試驗；研究發現，他汀類顯著增加了PCSK9 的水平，依折麥布則并沒有增加PCSK9的水平，并且與他汀類治療組相比，聯合治療組PCSK9升高的水平也沒有顯著增加。這一試驗表明，依折麥布在降低血脂的同時，并未升高血清PCSK9的水平。

4小結

越來越多的證據表明，依折麥布與他汀類藥物聯用可有效延緩動脈粥樣硬化進程，減少心血管不良事件的發生。此外，依折麥布尚有諸如抗炎、抗纖維化等其他作用，已被越來越多的臨床試驗證實。依折麥布與他汀聯用增加腫瘤風險也已被大規模臨床試驗所否定，并且相比于他汀類，依折麥布在降脂的同時，并不增加血清PCSK9的水平。有關依折麥布的作用機制及臨床循證證據，還有待于更大規模的臨床試驗驗證。

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Research Progress of Ezetimibe and Its Combination with Statins

YUYi-chao1，ZHANGJian2，LONGMing-zhi1.

(1.DepartmentofCardiology,theSecondAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210011,China； 2.DepartmentofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210029,China)

Abstract:Ezetimibe,a recognized intestinal cholesterol absorption inhibitor,can reduce the levels of total cholesterol,triglyceride,low-density lipoprotein chdesterol and apolipoprotein B,while enhancing the high-density lipoprotein chdesterol level.In addition,ezetimibe has been reported to play a role in prevention from inflammation,atherosclerosis,which further reduces the risks of cardiovascular events.Besides the high safety，ezetimibe does not increase the serum level of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，which doesn′t influence the metabolism of low-density lipoprotein cholesterol.Here is to make a review of the research progress in the functioning mechanisms,single application and combined application with statins of ezetimibe.

Key words:Ezetimibe； Pharmacological mechanism； Pharmacological effect； Safety

收稿日期：2014-10-11修回日期：2014-12-07編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.08.035

中圖分類號：R435.9

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)08-1435-03